Злокачественная гипертермия александр Алексеевич

ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ

• Александр Алексеевич

• Триадский

• Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

Злокачественная гипертермия

• Жизнеугрожающее фармакогенетическое заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу и характеризующееся гиперметаболизмом скелетной мускулатуры в ответ на действие триггерных агентов с исходом в рабдомиолиз и СПОН

История вопроса: столетие изучения ЗГ

• 20е годы – описательный этап, к этому периоду относится так называемая «бледная гипертермия Омбреданна»

• 1960 год – Денборо и Ловелл - публикация в журнале «Ланцет» сообщения о периоперационной гипертермии у молодого человека. Доказательство наследственного характера ЗГ

• 80е годы – открыт рианодиновый рецептор, доказана его роль в развитии патогенеза ЗГ

• 90е годы – начало активного клинического применения дантролена

Эпидемиология злокачественной гипертермии

• Частота у взрослых

• 1 : 60,000 общих анестезий с применением сукцинилхолина

• 1 : 220,000 общих анестезий без сукцинилхолина

• Абортивные и стертые формы

• 1 : 4,500 общих анестезий

Эпидемиология злокачественной гипертермии

• Частота у детей

• 1 : 15,000 общих анестезий с применением сукцинилхолина

• Описаны случаи ЗГ у детей 5ти и 6ти месячного возраста

• У мальчиков встречаемость ЗГ в 4 раза чаще

Механизм развития злокачественной гипертермии

• Основной патофизиологический механизм состоит в избыточном освобождении Ca2+ из саркоплазматического ретикулума и неспособности мембранной Са-АТФазы удерживать его концентрацию в саркоплазме. Т.о., происходит разобщение механизмов сокращения и релаксации скелетного миоцита, в норме реализуемых активным транспортом Ca2+

Патогенетическая цепь злокачественной гипертермии

• активация контрактильных элементов

• гидролиз АТФ и других макроэргов

• рост поглощения О2

• повышенная продукция тепла

• рост продукции СО2

• ишемия сокращенных мышц

• накопление лактата

• разобщение окисления и фосфорилирования

• рост локального и системного О2 -долга

• системная гипоксия

• распад саркомера

• возможен исход в СПОН

Механизм развития злокачественной гипертермии

Динамика развития злокачественной гипертермии

• Первичный процесс затрагивает лишь поперечнополосатые мышцы. В дальнейшем грубые метаболические и электролитные нарушения приводят к декомпенсации кровообращения, отеку легких и головного мозга, почечной недостаточности, синдрому ДВС и другим расстройствам, в конечном итоге ведущим к полиорганной несостоятельности

Рианодиновый рецептор (RYRI): пространственное строение

Функция RYRI

Генетика злокачественной гипертермии

• У людей это - полиэтиологичное наследственное заболевание, основной вариант которого наследуется по неполному аутосомно-доминантному типу с различной степенью пенетрантности и связан с некоторыми другими наследственными расстройствами

• Ген локализован в 19-й хромосоме, участок 13.1

Триггерные агенты злокачественной гипертермии

• Химические вещества, в том числе медикаменты, или условия, при воздействии которых запускаются патологические механизмы злокачественной гипертермии

Триггерные агенты злокачественной гипертермии

• Сукцинилхолин

• Галотан

• Энфлюран

• Изофлюран

• Дезфлюран

• Севофлюран

• Диэтиловый эфир

Безопасные препараты при злокачественной гипертермии

• Барбитураты

• Бензодиазепины

• Бутирофеноны

• Опиоиды

• Этомидат

• Пропофол

• Закись азота

Ассоциированные с ЗГ наследственные заболевания

• Синдром King-Denborough

• Болезнь центрального стержня (central core disease)

• Мышечная дистрофия Duschenne

• Мышечная дистрофия Fukuyama

• Врожденная миотония (myotonia congenita)

• Синдром Schwartz-Jampel

Анамнестические данные

• I группа

• Указания на состояния, подозрительные на ЗГ у самого больного или кровных родственников во время или после анестезии, смерти «от наркоза» в семье

Анамнестические данные

• II группа

• - Необычные реакции на триггерные вещества, в частности, кофе

• - Необычное поведение поперечно-полосатых мышц, особенно связанное с отклонениями температурного режима, общая или локальная мышечная слабость (косоглазие, кривошея, птоз и т.д.), ряд генетических заболеваний

Анамнестические данные

• II группа – продолжение

• лихорадка, чувство одервенения мышц и потемнение мочи после интенсивной физической работы или пребывания в условиях высокой температуры,

• высокая лихорадка при незначительных инфекциях,

• отсутствие колебаний температуры тела в течение суток,

• фебрильные судороги и «белая» гипертермия в детском возрасте,

• спонтанные судороги в мышцах и мышечная слабость,

• избыток силы при недостатке координации, частые переломы,

• мышечная кривошея, косоглазие и птоз, врожденные грыжы, кифосколиоз.

Диагностика ПЗГ

• "Золотой стандарт" в диагностике ПЗГ включает в себя проведение галотан-кофеинового теста на разрыв мышечного волокна. Данная методика позволяет с вероятностью 98% поставить диагноз ПЗГ.

• Для скрининга ПЗГ в семьях может быть использован тест на определение уровня креатинкиназы.

Клинические признаки злокачественной гипертермии

• Тахикардия и тахиаритмии

• Нестабильность гемодинамики

• Тахипноэ

• Генерализованная мышечная ригидность

• Цианоз

• Гипертермия

• Возможны нарушения произвольных движений

Частота проявления клинических симптомов (%)

Лабораторные признаки злокачественной гипертермии

• Ранние:

• Быстрое повышение PETCO2

• Повышение РvСО2 в крови из бедренной вены

• Снижение РаО2

• Смешанный ацидоз

• Гиперкалиемия

• Миоглобинемия

Лабораторные признаки злокачественной гипертермии

• Поздние:

• Миоглобинемия

• Миоглобинурия

• Повышение внутриклеточных ферментов в периферической крови: ЛДГ, АСТ, АЛТ и наиболее специфичного маркера КФК-ММ в концентрациях до 10000 U/L

• Гиперкальциемия

• Гипермагниемия

• Тяжелый метаболический ацидоз

Настороженность в отношении злокачественной гипертермии

• Анамнестические указания на необычное поведение мышц

• Применение триггерных веществ

• Тризм или «одервенелость» мышц в любые сроки после анестезии

• Резкий подъем PETCO2 не связанный с режимом ИВЛ и/или необъяснимые признаки гипоксии (тахиаритмии, цианоз, ацидоз)

• Гиперкалиемия и гиперкальциемия

• В последующем – резкое повышение уровня КФК

Формы течения злокачественной гипертермии

• Молниеносная (классическая)

• Прогредиентная (медленно текущая)

• Абортивная (легкая с неполными клиническими проявлениями)

Летальность при ЗГ

• С внедрением ДАНТРОЛЕНА летальность от молниеносной формы ЗГ за 10 лет снизилась с 70% до 5% !!!

Рекомендации MHAUS (1994) по лечению криза ЗГ (общие принципы)

• Прекращение подачи триггерного агента

• Раннее применение дантролена 10-20 мг/кг

• Коррекция нарушений КОС

• Активное физическое охлаждение, включая лаваж полостей

• Коррекция нарушений ритма

• Коррекция электролитных нарушений

• Профилактика развития ОПН

Выводы

• Злокачественная гипертермия

• Представляет собой фармакогенетическое заболевание с неполным аутосомно-доминантным механизмом наследования

• Возникает обычно в результате общей анестезии с применением специфических запускающих препаратов («триггеров»)

• Всегда характеризуется резким повышением потребления кислорода, продукции углекислого газа, лактата и тепла, иногда – мышечной ригидностью

• Нередко приводит к некрозу поперечнополосатых мышц (рабдомиолизу)