Закономерностей наследования Гоносомное наследование: • Х



Pdf көрінісі
Дата18.08.2018
өлшемі212.37 Kb.
#83697
түріЗакон

Лекция 8 

Э П И Г Е Н Е Т И К А .  

Г е н о м н ы й  

и м п р и н т и н г .  

Три класса исключений из менделевских 

закономерностей наследования 

Гоносомное

 

наследование:

 

• Х



-

сцепленное наследование

 

• голандрическое



 

Митохондриальное 

наследование

 

В основе данных отклонений лежат 

 

различия в генетическом вкладе родителей

  

в генотип потомства

 

 

Г Е Н О М Н Ы Й   И М П Р И Н Т И Н Г

 

 

• Одной из ключевых проблем

 

современной биологии 



является 

проблема индивидуального развития

• Основной вопрос



 

этой проблемы:



 

«Каким образом из одной оплодотворенного 



яйца развивается организм, 

 

включающий огромное количество 

 

разнообразных, 

 

узко специализированных клеток?» 

 

В нашем организме 

100 триллионов 

(10


14

клеток. 



Которые формируют около 

200 разных тканей 

Все они имеют 



единый геном 

- совокупность наследственного материала клетки   

В геноме около 

3 млрд пар нуклеотидов 



30.000 – 40.000 генов 

(ранее считалось 100.000), 

а 

белков в1,5-2 раза больше 



 

? Но почему клетки разных 

тканей имеют специфическую 

структуру и функции 

• В конце XIX в. В.Ру и А.Вейсман предложили гипотезу 

наследственно неравного деления: в разные клетки 



развивающегося организма попадает разная 

генетическая информация

 

• Р.Гольдшмидт (1927г) предложил   теорию 



физиологической генетики: в основе дифференцировки 

клеток лежат разные скорости биохимических реакций, 

определяемые разными генами

 

• Конрад  Холл  Уоддингтон (C. Waddington): концепция 



зародышевого развития на основе изменения экспрессии 

генов.  

История вопроса

 

Геном содержит информацию двух видов

 

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ 



информация 

руководство по 

созданию живого 

организма

 

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКАЯ 

информация 



как, где и когда должна 

быть реализована 

генетическая информация

 

ГЕН



 

Матричная РНК

 

Полипептид

 

Признак

 

Термин "

эпигенетика

"  =  

"

эпигенез

" и "

генетика

". 

Эпигенетика 

– раздел биологии, который изучает 

причинно-следственные взаимодействия между 

генами и их продуктами, и как они реализуются в 

определенные фенотипы. 

Термин 


"

эпигенетика

введен в 1942 г. 

эмбриологом Конрадом Холлом Уоддингтоном,  

для описания изменений экспрессии генов 



 

в ходе развития

 

С. 


Waddington 

(1905-1975) 

Термин "

эпигенез

 " (от греч. epi – после, сверх, над и genesis – 

возникновение,  происхождение)  был  предложен  У.  Гарвеем 

(1651)  и  означал  учение  о  зародышевом  развитии 

организмов  как  процессе,  осуществляемом  путѐм  серии 

последовательных новообразований.  


 

 

 



 

 

 



 

     В 1990 г. Робин Холлидей дал более конкретное определение 

эпигенетики. 

«Исследование  механизмов  временного  и 

пространственного  контроля  генной  активности  в  сложных 

организмах». 



 

     В  1992  г.  Брайан  Холл  определил  эпигенетику,  как 

«сумму 


генетических  и  негенетических  факторов,  воздействующих  на 

клетки  в  целях  селективного  контроля  экспрессии  генов, 

которые  позволяют  увеличить  фенотипическое  разнообразие  в 

процессе развития»



 

     

Еще  более  узкое  определение  эпигенетики  было 

предложено  в  1996  г.  Руссо  и  соавт.: 

«исследование 

митотически  и/или  мейотически  наследуемых 

изменений  в  экспрессии  генов,  которые  нельзя 

объяснить изменениями в ДНК» 


В 2006 году американские учѐные 

 

Эндрю



 

Файер и Крейг

 

Мелло

  

получили 



Нобелевскую премию 

 

в области физиологии и медицины



  

за 


«открытие РНК

-

интерференции  

 



эффекта гашения активности определѐнных генов», 

 

опубликованные в 1998 году.

 

Это были  

Первые эпигенетики 

Эндрю Файер

 

Крейг Мелло 



 

Экспрессия генов 

— это процесс, в ходе которого 

наследственная информация, 

заключенная в структуре гена, 

реализуется в функциональный 

продукт: РНК или белок.  

Экспрессия генов может 

регулироваться

 

на всех стадиях 



процесса: 

 

• Модификация (ремоделлинг



хроматина: гетеро

и эухроматин



 

• Транскрипции

 

• Посттранскрипционных



 

процессов

 

• Трансляции



 

• Посттрансляционных

 

процессов



 

Регуляция может 

быть


 



Неспецифическая 



 

-

Специфическая



 

 

Регуляторные 



регионы могут быть 

 

-



Проксимальными

 

-

Дистальными

энхансеры



сайленсоры

инсуляторы



  

 

 

 



 

 

 



 

Эпигенетическая регуляция 

наследственные и 

ненаследственные изменения в экспрессии 

конкретного гена без каких-либо соответствующих 

структурных изменений в его нуклеотидной 

последовательности. 

Эпигенетическая наследственная изменчивость играет огромную 

роль в 

таких фундаментальных общебиологических проблемах, как



  



индивидуальное развитие организмов, 



 



механизмы экспрессии генов, 



 



возникновение рака 



 



и эволюции. 



 

По

 



сути

 

это



 

означает


 

модификацию

 

генной

 

экспрессии

обусловленную



 

наследственными,

 

но

 



потенциально

 

обратимыми



 

изменениями

 

в

 

структуре

 

хроматина

 

и/или

 

в

 

результате

 

метилирования

 

ДНК

.  


Проявление  

эпигенетической регуляции  

у человека 

1. эффекта положения генов  

Хромосомные 

инверсии

 

Проявление  

эпигенетической регуляции  

у человека 

2. особенности структурно-

функциональной организации 

хроматина определенных 

хромосомных локусов 

(ремоделлинг хроматина: гетеро- 

и эухроматин), влияющих на 

экспрессию генов, и РНК-

интерференция 



Проявление  

эпигенетической регуляции  

у человека 

3. Инактивация Х-хромосомы  

4. Геномный импринтинг

 

Впервые термин предложил в 1960г. Хелен Кроуз для 



описания селективной элиминации отцовских хромосом 

у насекомых.  



Impint – отпечаток, метка 

Геномный  импринтинг

  -  эпигенетический    механизм 

регуляции  экспрессии  гомологичных  генов  в  процессе 

развития  организма  в  зависимости  от  родительского 

(материнского  или  отцовского)  происхождения  гена, 

хромосомы или генома. 


- совокупность 

модификаций, которые по-



разному 

«маркируют» 

родительские аллели, 

представляют собой   



Эпигенотип (импринт) 

 

Т.о.,  в  некоторых  участках 



генома, 

подверженных 

геномному 

импринтингу, 



экспрессируется  только  один 

(отцовский  или  материнский) 



аллель

т.е. 


наблюдается 

моноаллельная 

экспрессия 

импринтированных  генов,  в 

отличии 


от 

обычной 


диаллельной экспрессии. 

Импринтированные  гены  (около  100)  в  диплоидной  клетке 

млекопитающих  обычно  экспрессируются  только  с  одного 



аллеля (моноаллельная экспрессия генов)

Второй  аллель,  вследствие  наличия  на  нем  некого 

«ОТПЕЧАТКА»,  импринтирован  (выключен  или  подавлен) 

и не экспрессируется. 

 

Например,  если  импринтирован  материнский  ген,  то  экспрессируется 

отцовский аллель и наоборот.

 

Такой способ регуляции работы генов  



свидетельствует о неэквивалентном вкладе родителей в 



геном потомков 



фенотипические 



признаки, 

контролируемые 

импринтированными  локусами,  могут  проявляться  не 

только  в  результате  мутации  генов,  но  и  нарушения 

эпигенетической регуляции их экспрессии.

 

Реализация двойной дозы генов

 

Моноаллельная экспрессия генов 

Геномный импринтинг изменяет дозу генов 

(например, контролирующих рост эмбриона, клеточную 

пролиферацию и дифференцировку)

 


Выключение аллелей при моноаллельной экспрессии 

происходит на 

этапах дифференцировки гамет

 

В овогенезе 



установление 

нового 


импринта 

происходит на 

стадии роста 

ооцита 



порядка 

 

В сперматогенезе 

срок 

установления 



мужского 

эпигенотипа 

окончательно не 

установлен. 

Вероятно это 

происходит на 

стадии 


сперматоцита  



порядка до 

наступления (или 

во время) 

профазы 


мейоза


 

           В  основе  эпигенетической 

«маркировки» 

отдельных 

участков  генома  и  явлениях 

геномного 

импринтинга 

в 

частности  лежат  специфические 



структурно-функциональные 

изменения  отдельных  участков 

хромосом, 

происходящих 



во 

время  формирования  мужских 

и  женских  половых  клеток

которые  приводят  к  стойким 

функциональным 

различиям 

экспрессии гомологичных генов у 

потомства. 



Мужской 

импринт

 

Женский 

импринт

 

Что обеспечивает  



«стирание» отпечатков 

родителей 

(на уровне премордиальных клеток)  

и 

установление «новых» отпечатков 



(в зрелых половых клетках)

 


Модели смены эпигенотипа 

хромосом в гаметогенезе

 

1. Переключение эпигенотипа только в той 

гомологичной хромосоме, которая 

унаследована от родителя 

противоположного пола; 

 

2. «стирание» эпигенотипа на обеих 



родительских хромосомах с 

последующей установкой нового 

импринта, соответствующего данному 

полу.

 

Основную роль в этом процессе играют 

специфические для особей разного пола 

реакции  метилирования цитозиновых 



оснований 

(в CpG-динуклеотидных участках) 



ДНК 

(в С


5

 позиции, симметрично в 

двух цепочках)

которое устанавливается в ходе 



гаметогенеза и выключает транскрипцию 

генов.


 

Метилирование

  

ДНК

 


Изучение геномного импринтинга у млекопитающих 

началось в начале 80-х годов ХХв.  

после опытов на мышах, проведенных  

Дж.МакГратом, Д.Солтером и М.Сурани.

 

Изучение геномного импринтинга 



 

Развитие нового организма начинается с 

оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом. 

 

Биологическое значение которого восстановление 



диплоидного набора хромосом (2n) 

 

За счет слияния «мужского» и «женского» 



пронуклеусов

 

 

Мужской и женский пронуклеусы



 

считаются генетически 



эквивалентными



НО

 

исследования 



показали, что между этими 

пронуклеусами

 

имеются 

функциональные различия

.  


 

Эксперименты на мышах позволили создать и 

проследить развитие зародышей с двумя 

гомологичными хромосомными наборами от 

одного родителя.

 

Эпибласт

 

 - 


зародышевые

 

листки



  

-  


внезародышевые

 

оболочки



:  

амнион,



  

аллантоис



  

Гипобласт

 - 


 

образование 

желточного 

мешка.


 

Бластоциста 

 

Образование хориона 



 

Эксперемент  

по трансплантации 

(пересадке)

 пронуклеусов на мышах 

Андрогенетические зиготы  

нормальное развитие зародышевых 

мембран и плаценты, практически нет 

развития эмбриональных структур.      



Гиногенетические зиготы  

нормальное развитие 

эмбриональных структур и плохое - 

зародышевых мембран и плаценты. 



Это проявление  

Импринтинга целого генома 

Эпигенетическая патология у человека (1) 

Пузырный занос  

 

Исход андрогенетической 



зиготы  

Тератома 

Исход гиногенетической 

зиготы  

Триплоидия

 

Андроид

 

Гиноид

 


Тератома  

(эмбриональная опухоль) 

  

- хорошо развит эмбрион 



(все 

три эмбриональных слоя) 

и 

отсутствие плацентарной 



ткани 

 

Причина: два набора 



материнских хромосом.

 

Маленькая (4 сантиметра) киста 



яичника

 

Тератома  

(чудовище+опухоль) 

– это 


опухоль содержащая ткань или 

орган организма. 

 

В тератоме могут присутствовать: 



волосы, мышечная ткань, костная 

ткань, зубы, глаза, конечности и пр. 

 


Истинный пузырный занос  

– хорошо развиваются 

плацентарные структуры 

(из-за 


бурного разрастания трофобласта)

нет эмбриональных структур 



 

Причина: два набора 

отцовских хромосом 

 

Оплодотворение яйцеклетки, 



лишенной материнских хромосом 

двумя сперматозоидами 

Выявляется в сроки 11

-

25 нед беременности, 



 

 

Первым клиническим признаком является несоответствие 



размеров матки сроку беременности: матка больше срока 

беременности. 

 

Макроскопически визуализируются отечные хориальные 



ворсинки, пузырьки.

 

норма 



Гиноид 

    


Причина: 2n - мать + n - отец   

 

Проявление:   



• недоразвитая  плацента,   

клеточная масса,  



• эмбрион и плод не 

развивается. 



Триплоидия

 

Андроид 

 

 Причина: 2n - отец + n - мать 



 

Проявление:  

• большая кистозная плацента,  

• у плода:  

 большая голова,  

 маленькое веретенообразное 

тело,  

 синдактилия,  



 отставание в росте и 

развитии.  

 

Если плод рождается,  



то, как правило, 

есть мозаицизм.

 


Триплоидия

 

69,XXX 



69,XXY 

 

 



69,XYY 

летальна


 

 

Механизмы формирования триплоидии 



 

диспермное оплодотворение 50



-65% 

слияние диплоидной и гаплоидной гамет 20



-35% 

эндорепликация одного из родительских геномов в 



диплоидной зиготе 

 


 

Новорожденные с кариотипами  

69,XXX (верхний ряд) и 69,XXY (нижний ряд) 

 

Источник: Schinzel A. Catalogue of unbalanced chromosome aberrations in man: Second revised and 

expanded edition. – Walter de Gruyter: Berlin – New York. 2001. – 966 p. 

 

• небольшой вес

 

• широкий задний 



родничок с 

недоразвитыми 

затылочными и 

теменными 

костями черепа

 

• расщелина неба



 

• синдактилия 3 и 4 

пальцев рук

 

• пороки сердца 



 

Основные 

клинические 

проявления 

триплоидии 

Тетраплоидия

 

92,XXXX 



92,XXYY 

 

 



92,XYYY 

летальна


 

 

Механизмы формирования тетраплоидии



 

• нарушение цитокинеза при дроблении бластомеров

 

• слияние двух диплоидных гамет



 

• оплодотворения яйцеклетки тремя гаплоидными 

сперматозоидами 

 


 

 

Чистый вариант тетраплоидии 

 

у пациента в возрасте 26 месяцев

 

 

Источник: 

Guc-Scekic M., Milasin J., Stevanovic M., et al. Tetraploidy in a 26-month-old girl (cytogenetic and molecular 

studies) // Clin. Genet. 2002. V. 61. P. 62-65.  

• внутриутробная 

задержка развития

 

• гипотония



 

• лицевые 

аномалии 

(выступающий 

лоб, 

микрофтальмия, 



низко посаженные 

уши, расщелина 

неба)

 

• пороки сердца



 

• нарушения 

психомоторного 

развития


 

Основные 

клинические 

проявления 

тетраплоидии 

Организменный (хромосмный) уровень импринтинга: 

однородительская диссомия (ОРД)

 

Однородительская дисомия - наследование обеих копий целой 

хромосомы  или  ее  части  от  одного  родителя  (при  отсутствии 

соответствующего 

генетического 

материала 

от 


другого 

родителя).  

Это 

качественный



а  не  количественный  хромосомный 

дисбаланс 

Изодисомия 

Коррекция  

моносомии до дисомии,  

 

при не расхождение хроматид 



во II мейотическом делении  

Приводит к гомозиготизации

 

Гетеродисомия 

Коррекция  

трисомии до дисомии,  

 

происходящая из-за  



не расхождение хромосом  

в I мейотическом делении.

 

Эпигенетическая патология у человека (2) 


Схематическое 

изображение 

нерасхождения одной 

пары хромосом в 1-м 

мейотическом делении.  

А

 



Б

 

В результате слияния 



аномальной гаметы с 

нормальной гаметой 

образуются зиготы с 

 

• трисомией



 (1)  

• или моносомией

 

(2) по 


данной хромосоме. 

 

 



А –

 

мейотические



 

деления 


и

 II;  



Б –

 

зиготы 1 и 2.



 

(Н.П. Бочков и др., 1984

 


Однородительская дисомия 

Разные хромосомы вносят различный вклад в 

нормальное развитие плода.  

 

 Дисомии по 1,3,4,8,9,10,13,15,16,18 и 19 не вызывали 



отклонений от нормального развития мышиных 

эмбрионов,  

 

 а по 2,6,7,11,17 сопровождались отклонениями от 



нормального развития и гибелью плода

 


Болезни импринтинга 

- это заболевания в основе которых лежит нарушение 

функции импринтированных участков генома 

• Феномены  импринтинга  отдельных  генов  и  хромосом  лучше 



изучены на мышах. 

• Но  известна  гомология  по  700  локусам  между  хромосомами 



человека и мышей. 

 

• Импринтированные  гены  и  их  транскрипты  обнаружены 



на многих  хромосомах  человека –  

1, 5, 6, 7, 11, 13, 

15

, 19, 20 и 

Х. 

 

Эпигенетическая патология у человека (3) 

Известно уже более 30 таких болезни

 


Синдром 

Ангельмана 

(Энжельмена ) 

15q11-q13 

Патология 



материнской 

хромосомы

 

Синдром 

Прадера - 

Вилли 

Патология 



отцовской

 

хромосомы



 

15q11-q13 

Ген 

 

СПВ

 

Ген

 

СА

 

Активный ген СА

 

Активный ген СПВ



 

Неактивный ген СПВ

 

НеаАктивный ген СА



 

В норме у здорового человека 

наблюдается моноаллельная 



экспрессия генов СА и CПВ в 

следствие наследуемого геномного 

импринтинга (эпигенетическая 

наследственность). 

 

Ген СА – активен и экспрессируется 



на материнской хромосоме 

 

Ген CПВ – активен и 



экспрессируется на отцовской 

хромосоме 



Причины, приводящие к СПВ и СА. 

              

                      П    М                               М   М                        П   М                        П(М) М                       П    П    М  

            

 

СПВ 

  

 



 

                    

                       70%                              25%                                    0                                <5%                            0.1%   

  

  



                  П    М                                  П    П                       П     М                        П   М(П)                     М    М   П  

 

СА 

  

  

                               



                       70%                               2%                              20%                                 <5%                                 <0.1%    

Делеции


  

ОРД


 

Мутации 


 

в генах


-

кандидатах

 

Мутации 


центра 

импринтинга

 

Сбалансированные 



транслокации

 


Ген

 

СПВ

 

Ген

 

СА

 

Если регион 



CПВ отсутствует 

на отцовской 

хромосоме 

или имеет место 

материнская ОРД  

→ экспрессии гена не 

происходит  

формируется 

функциональная 

нуллисомия  

→ развивается фенотип 



Синдрома Прадера-Вилли  

 

Ген

 

СПВ

 

Ген

 

СА

 

Если регион 



CА отсутствует на 

материнской 

хромосоме 

или имеет место отцовская 

ОРД  


→ экспрессии гена не 

происходит  

→ формируется 

функциональная 

нуллисомия  

→ развивается фенотип 



Синдрома Ангельмана  

 

Мутации в генах

-

кандидатах

 

Делеций и ОРД не обнаружено, но имеются фенотипические 

эффекты данных заболеваний

 

?



 

?

 

В таких семьях встречаются повторные случаи таких больных

 

В ходе исследований  



в хромосоме 15 были обнаружены 

(близко расположенные) 

 

противоположно импринтированные гены.  

Такие гены были названы гены-кандидаты



 

Ген-кандидат CПВ  

- SNRPN

 

Ген-кандидат CА 

 – UBE3A

 

Мутации центра импринтинга

 

Мутация «центра импринтинга» приводит к ошибкам 

импринтинга – не происходит «стирание» отпечатков 

предшествующих поколений

 

Область 15ой хромосомы 



с расположенными в ней генами  

CПВ и его геном-кандидатом, а также 

геном СА и его геном-кандидатом, имеет 

ЧРЕЗВЫЧРЙНО ВАЖНОЕ значение  

для геномного импринтинга

 

Она названа  



ЦЕНТРОМ ИМПРИНТИНГА (IC)

 

Он обеспечивает  



«стирание» отпечатков 

родителей

 

Мужской 

импринт

 

Женский 

импринт

 


Поэтому  если  в  сперматогенезе  отца  не  происходит  смена 

«женского»  импринта  на  «мужской»  на  его  материнской 

хромосоме, 

 

то в следующем 



поколении  

возникает 

состояние 

аналогичное 

ОРД, 

которое 


будет 

давать 


фенотип 

болезни 


импринтинга 

(СА или СПВ)

 


Синдром Прадера

 - 

Вилли

 

Портрет 



 

Евгении 


Мартинес 

Валеджо.


 

 

Девочке 6 лет, 



вес 54 кг.

 

 



1680г

 

Музей Прадо, 



Мадрид

 


• долихоцефалия, 

 

• гипертелоризм, 



 

• эпикант, 

 

• микрогнатия, 



 

• высокое небо, 

 

• Ожирение, 



 

• мышечная 

гипотония, 

 

• низкий рост, 



 

• гипогонадизм

 

• умственная 



отсталость 

различной 

степени 

выраженности

 

Частота синдрома в 

популяции 1:10

-

20 тыс.

 

• миндалевидный разрез глазных 

щелей, 

 

• диспластичные ушные раковины, 



 

• аномалии дерматоглифики

 

Признаки дизэмбриогенеза

:  

Синдром Прадера

 - 

Вилли

 


 

до рождения:  

• низкая подвижность плода; 

• часто — неправильное положение 

плода; 


• дисплазия тазобедренных суставов; 

• ожирение;  

• склонность к перееданию (чаще 

проявляется к 2-м годам); 

• пониженный мышечный тонус 

(гипотонус);  

• пониженная координация 

движений; 

• маленькие кисти и стопы, низкий 

рост; 


• повышенная сонливость; 

• Стробизм (косоглазие); 

• сколиоз (искривление 

позвоночника); 

 

Синдром Прадера —

 

Вилли 

 

пониженная плотность костей; 

густая слюна; плохие зубы; 

сниженная функция половых желёз 

(гипогонадизм);  

как правило, бесплодие; 

речевая задержка, 

задержка психического развития; 

отставание в освоении навыков 

общей и мелкой моторики. 

более позднее половое созревание. 



Внешние признаки: у взрослых 

выражена переносица; лоб высокий 

и узкий; глаза, как правило, 

миндалевидные; губы узкие. 

Но все это нельзя найти в одном 

ребенке, чаще встречается не более 

пяти вышеуказанных признаков. 


Синдром Ангельмана

 (15q11-q13) 

Частота синдрома  

в популяции 

составляет 1:20000 

 

Синдром Ангельмана

 

Неврологические проявления

:   

• тяжелая задержка умственного и  



моторного развития, 

 

• Атаксия 



(беспорядочное движение; нарушение 

согласованности движений различных мышц при условии отсутствия 

мышечной слабости), 

 

• гипотония, 



 

• судорожная готовность, 

 

• гиперрефлексия



 

и гиперкинезия

,  

• приступы неконтролируемого смеха, 



 

• хлопанье в ладоши. 

 


 

 

 



 

 

 



 

Синдром 

Ангельмана 

Признаки 

дизэмбриогенеза

:  

• микробрахицефал

ия с уплощенным 

затылком, 

 

• большая нижняя  



челюсть,  

 

• приоткрытый рот с 



выступающим 

языком,


 

• макростомия,

 

• редко растущие 



зубы, 

 

• гипопигментация 



 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ МИКРОДЕЛЕЦИЙ ХРОМОСОМЫ 15q11.2 ПРИ 

СИНДРОМАХ ПРАДЕРА-ВИЛЛИ И АНГЕЛЬМАНА МЕТОДОМ FISH 

(ДНК-зонд SNRPN). 

Связь геномного импринтинга с другими 

наследственными заболеваниями

 

При хорее Гентингтона и спино-мозжечковой атаксии I типа 

заболевание возникает раньше и протекает тяжелее, если 

унаследованные гены имеют отцовское происхождение 

 

При нейрофиброматозе I и II типов миотонической дистрофии 



заболевание имеет более раннее начало и тяжелое тячение 

при унаследовании мутантных генов от матери 

 

Значение геномного импринтинга выявлено и для этиологии 



опухолевого роста. Т.к. нарушается экспрессия генов. 

 


Например,

  

• четко



 

выраженный

 

отцовский



 

импринт


 

обнаружен

 

при


 

атопическом

 

дерматите,



  

• а


 

материнский

 



 



при

 

бронхиальной



 

астме


 

и

 



атопии

 

у



 

детей


.  

Феномен геномного импринтиннга 

 

и мультифакториальные болезни

 

• При инсулинзависимом

 

сахарном диабете –



 

более 


высокая вероятность отцовского импринта

• У детей с неонатальным сахарным диабетом 



обнаружена ОРД отцовского происхождения (11р15)

 

Синдром

 

Мартина-Белл 

синдром ломкой 

X-

хромосомы, 



 

fragile X mental retardation syndrome,  

FraX (

от англ. 



fragile 

 



хрупкий, ломкий)

 


Развитие

 

синдрома



 

связано


 

с

 



экспансией

 

единичных

 

тринуклеотидов

 

(

ЦГГ

в

 



Х

 

хромосоме



 

и

 



приводит

 

к



 

недостаточной

 

экспрессии

 

белка

  FMR1

который


 

необходим

 

для


 

нормального

 

развития

 

нервной

 

системы

.  


ЭКСПАНСИЯ  ТРИНУКЛЕОТИДНЫХ  ФРАГМЕНТОВ  -  патологическое  состояние:  вариант 

генетической  мутации,  характеризующийся  появлением  в  ДНК  "бессмысленных" 



повторов 

тринуклеотидов

которые 


могут 

приводить 

к 

дезорганизации 



функционирования  ДНК  или  синтезу  патологического  белка,  накапливающегося  в 

клетках, что приводит к гибели клетки.  

 

Лежит  в  основе  ряда  заболеваний  (синдрома  Мартина-Белла,  болезни  Гентингтона, 



болезни  Кеннеди,  спиноцеребеллярных  дегенерации  и  т.д.), 

тяжесть  которых  зависит 

от числа повторов тринуклеотидов

.  


 

Общая  особенность  этой  группы  заболеваний  -  более  раннее  начало  и  нарастание 

тяжести  их  клинических  проявлений  из  поколения  в  поколение,  что  обычно  отражает 

увеличение числа тринуклеотидных повторов (феномен антиципации). 



Схема расположения фолатчувствительных 

ломких сайтов на Х-хромосоме 

 

Число 

триплетов 

CGG 

Метилирование 

промотора гена 

FMR1 

Фенотип 

СМБ 

 

норма 

 

 

2-54 

 



 



 

премутация 

 

 

55-230 

 



 



 

полная 

мутация 

 

 



230 



 



 



 



Достарыңызбен бөлісу:




©stom.tilimen.org 2022
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет