Закономерностей наследования Гоносомное наследование: • Х
жүктеу/скачать 212.37 Kb. Pdf көрінісі
|
| Лекция 8 Э П И Г Е Н Е Т И К А . Г е н о м н ы й и м п р и н т и н г . Три класса исключений из менделевских закономерностей наследования Гоносомное наследование: • Х - сцепленное наследование • голандрическое Митохондриальное наследование В основе данных отклонений лежат различия в генетическом вкладе родителей в генотип потомства Г Е Н О М Н Ы Й И М П Р И Н Т И Н Г • Одной из ключевых проблем
современной биологии является проблема индивидуального развития . • Основной вопрос этой проблемы: «Каким образом из одной оплодотворенного яйца развивается организм, включающий огромное количество разнообразных, узко специализированных клеток?» В нашем организме 100 триллионов (10
14 ) клеток. Которые формируют около 200 разных тканей Все они имеют единый геном - совокупность наследственного материала клетки В геноме около 30.000 – 40.000 генов (ранее считалось 100.000), а белков в1,5-2 раза больше ? Но почему клетки разных тканей имеют специфическую структуру и функции • В конце XIX в. В.Ру и А.Вейсман предложили гипотезу наследственно неравного деления: в разные клетки развивающегося организма попадает разная генетическая информация.
• Р.Гольдшмидт (1927г) предложил теорию физиологической генетики: в основе дифференцировки клеток лежат разные скорости биохимических реакций, определяемые разными генами.
• Конрад Холл Уоддингтон (C. Waddington): концепция зародышевого развития на основе изменения экспрессии генов. История вопроса Геном содержит информацию двух видов
информация - руководство по созданию живого организма
быть реализована генетическая информация
Матричная РНК Полипептид Признак Термин " эпигенетика " = " эпигенез " и " генетика ". Эпигенетика – раздел биологии, который изучает причинно-следственные взаимодействия между генами и их продуктами, и как они реализуются в определенные фенотипы. Термин
" эпигенетика " введен в 1942 г. эмбриологом Конрадом Холлом Уоддингтоном, для описания изменений экспрессии генов в ходе развития С.
Waddington (1905-1975) Термин "
возникновение, происхождение) был предложен У. Гарвеем (1651) и означал учение о зародышевом развитии
В 1990 г. Робин Холлидей дал более конкретное определение эпигенетики. «Исследование механизмов временного и пространственного контроля генной активности в сложных организмах». В 1992 г. Брайан Холл определил эпигенетику, как «сумму
генетических и негенетических факторов, воздействующих на клетки в целях селективного контроля экспрессии генов, которые позволяют увеличить фенотипическое разнообразие в процессе развития» .
Еще более узкое определение эпигенетики было предложено в 1996 г. Руссо и соавт.:
В 2006 году американские учѐные
Эндрю Файер и Крейг Мелло
получили Нобелевскую премию
в области физиологии и медицины за
«открытие РНК - интерференции - эффекта гашения активности определѐнных генов», опубликованные в 1998 году.
Эндрю Файер
Крейг Мелло Экспрессия генов — это процесс, в ходе которого наследственная информация, заключенная в структуре гена, реализуется в функциональный продукт: РНК или белок. Экспрессия генов может
на всех стадиях процесса:
• Модификация (ремоделлинг ) хроматина: гетеро - и эухроматин • Транскрипции
• Посттранскрипционных процессов
• Трансляции • Посттрансляционных
процессов Регуляция может быть
-
-
Регуляторные регионы могут быть
- Проксимальными -
: энхансеры , сайленсоры , инсуляторы
Эпигенетическая регуляция - наследственные и ненаследственные изменения в экспрессии конкретного гена без каких-либо соответствующих структурных изменений в его нуклеотидной последовательности. Эпигенетическая наследственная изменчивость играет огромную роль в таких фундаментальных общебиологических проблемах, как
По
сути
это означает
модификацию генной экспрессии , обусловленную наследственными,
но
потенциально
обратимыми изменениями в структуре хроматина и/или в результате метилирования ДНК .
Проявление эпигенетической регуляции у человека 1. эффекта положения генов Хромосомные инверсии Проявление эпигенетической регуляции у человека 2. особенности структурно- функциональной организации хроматина определенных хромосомных локусов (ремоделлинг хроматина: гетеро- и эухроматин), влияющих на экспрессию генов, и РНК- интерференция Проявление эпигенетической регуляции у человека 3. Инактивация Х-хромосомы 4. Геномный импринтинг
Впервые термин предложил в 1960г. Хелен Кроуз для описания селективной элиминации отцовских хромосом у насекомых. Impint – отпечаток, метка Геномный импринтинг - эпигенетический механизм регуляции экспрессии гомологичных генов в процессе развития организма в зависимости от родительского (материнского или отцовского) происхождения гена, хромосомы или генома.
- совокупность модификаций, которые по- разному «маркируют» родительские аллели, представляют собой Эпигенотип (импринт)
Т.о., в некоторых участках генома, подверженных геномному импринтингу, экспрессируется только один (отцовский или материнский) аллель, т.е.
наблюдается моноаллельная экспрессия импринтированных генов, в отличии
от обычной
диаллельной экспрессии. Импринтированные гены (около 100) в диплоидной клетке млекопитающих обычно экспрессируются только с одного аллеля (моноаллельная экспрессия генов). Второй аллель, вследствие наличия на нем некого «ОТПЕЧАТКА», импринтирован (выключен или подавлен) и не экспрессируется. Например, если импринтирован материнский ген, то экспрессируется отцовский аллель и наоборот. Такой способ регуляции работы генов •
геном потомков •
признаки, контролируемые импринтированными локусами, могут проявляться не только в результате мутации генов, но и нарушения эпигенетической регуляции их экспрессии. Реализация двойной дозы генов Моноаллельная экспрессия генов Геномный импринтинг изменяет дозу генов (например, контролирующих рост эмбриона, клеточную пролиферацию и дифференцировку)
Выключение аллелей при моноаллельной экспрессии происходит на этапах дифференцировки гамет
В овогенезе установление нового
импринта происходит на стадии роста
В сперматогенезе срок установления мужского эпигенотипа окончательно не установлен. Вероятно это происходит на стадии
сперматоцита I порядка до наступления (или во время) профазы
I мейоза
В основе эпигенетической «маркировки» отдельных участков генома и явлениях геномного импринтинга в частности лежат специфические структурно-функциональные изменения отдельных участков хромосом, происходящих во время формирования мужских и женских половых клеток, которые приводят к стойким функциональным различиям экспрессии гомологичных генов у потомства. Мужской импринт Женский импринт Что обеспечивает «стирание» отпечатков родителей (на уровне премордиальных клеток) и установление «новых» отпечатков (в зрелых половых клетках)
Модели смены эпигенотипа хромосом в гаметогенезе 1. Переключение эпигенотипа только в той гомологичной хромосоме, которая унаследована от родителя противоположного пола;
родительских хромосомах с последующей установкой нового импринта, соответствующего данному полу. Основную роль в этом процессе играют специфические для особей разного пола реакции метилирования цитозиновых оснований (в CpG-динуклеотидных участках) ДНК (в С
5 позиции, симметрично в двух цепочках) , которое устанавливается в ходе гаметогенеза и выключает транскрипцию генов.
Метилирование ДНК
Изучение геномного импринтинга у млекопитающих началось в начале 80-х годов ХХв. после опытов на мышах, проведенных
Развитие нового организма начинается с оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом.
Биологическое значение которого восстановление диплоидного набора хромосом (2n)
За счет слияния «мужского» и «женского» пронуклеусов
Мужской и женский пронуклеусы считаются генетически эквивалентными ,
исследования показали, что между этими пронуклеусами
.
Эксперименты на мышах позволили создать и проследить развитие зародышей с двумя гомологичными хромосомными наборами от одного родителя. Эпибласт -
зародышевые
листки -
внезародышевые
оболочки : амнион, аллантоис Гипобласт -
образование желточного мешка.
Бластоциста
Образование хориона Эксперемент по трансплантации (пересадке) пронуклеусов на мышах Андрогенетические зиготы - нормальное развитие зародышевых мембран и плаценты, практически нет развития эмбриональных структур. Гиногенетические зиготы - нормальное развитие эмбриональных структур и плохое - зародышевых мембран и плаценты. Это проявление Импринтинга целого генома Эпигенетическая патология у человека (1) Пузырный занос
Исход андрогенетической зиготы Тератома Исход гиногенетической зиготы
Тератома (эмбриональная опухоль)
- хорошо развит эмбрион (все три эмбриональных слоя) и отсутствие плацентарной ткани
Причина: два набора материнских хромосом.
Маленькая (4 сантиметра) киста яичника
(чудовище+опухоль) – это
опухоль содержащая ткань или орган организма.
В тератоме могут присутствовать: волосы, мышечная ткань, костная ткань, зубы, глаза, конечности и пр.
Истинный пузырный занос – хорошо развиваются плацентарные структуры (из-за
бурного разрастания трофобласта) , нет эмбриональных структур Причина: два набора отцовских хромосом
Оплодотворение яйцеклетки, лишенной материнских хромосом двумя сперматозоидами Выявляется в сроки 11 - 25 нед беременности,
Первым клиническим признаком является несоответствие размеров матки сроку беременности: матка больше срока беременности.
Макроскопически визуализируются отечные хориальные ворсинки, пузырьки.
норма Гиноид
Причина: 2n - мать + n - отец
Проявление: • недоразвитая плацента, • клеточная масса, • эмбрион и плод не развивается. Триплоидия Андроид
Причина: 2n - отец + n - мать Проявление: • большая кистозная плацента, • у плода: большая голова, маленькое веретенообразное тело, синдактилия, отставание в росте и развитии.
Если плод рождается, то, как правило, есть мозаицизм.
Триплоидия
69,XXX 69,XXY
69,XYY летальна
диспермное оплодотворение 50 -65% слияние диплоидной и гаплоидной гамет 20 -35% эндорепликация одного из родительских геномов в диплоидной зиготе
Новорожденные с кариотипами 69,XXX (верхний ряд) и 69,XXY (нижний ряд) Источник: Schinzel A. Catalogue of unbalanced chromosome aberrations in man: Second revised and expanded edition. – Walter de Gruyter: Berlin – New York. 2001. – 966 p. • небольшой вес
• широкий задний родничок с недоразвитыми затылочными и теменными костями черепа
• расщелина неба • синдактилия 3 и 4 пальцев рук
• пороки сердца Основные клинические проявления триплоидии Тетраплоидия
92,XXXX 92,XXYY
92,XYYY летальна
• нарушение цитокинеза при дроблении бластомеров
• слияние двух диплоидных гамет • оплодотворения яйцеклетки тремя гаплоидными сперматозоидами
Чистый вариант тетраплоидии у пациента в возрасте 26 месяцев Источник: Guc-Scekic M., Milasin J., Stevanovic M., et al. Tetraploidy in a 26-month-old girl (cytogenetic and molecular studies) // Clin. Genet. 2002. V. 61. P. 62-65. • внутриутробная задержка развития
• гипотония • лицевые аномалии (выступающий лоб, микрофтальмия, низко посаженные уши, расщелина неба)
• нарушения психомоторного развития
Основные клинические проявления тетраплоидии Организменный (хромосмный) уровень импринтинга: однородительская диссомия (ОРД) Однородительская дисомия - наследование обеих копий целой хромосомы или ее части от одного родителя (при отсутствии соответствующего генетического материала от
другого родителя). Это качественный , а не количественный хромосомный дисбаланс
Коррекция моносомии до дисомии,
при не расхождение хроматид во II мейотическом делении Приводит к гомозиготизации
Коррекция трисомии до дисомии,
происходящая из-за не расхождение хромосом в I мейотическом делении.
Схематическое изображение нерасхождения одной пары хромосом в 1-м мейотическом делении. А
Б
В результате слияния аномальной гаметы с нормальной гаметой образуются зиготы с
• трисомией (1) • или моносомией
(2) по
данной хромосоме.
А –
мейотические деления
I и II; Б –
зиготы 1 и 2. (Н.П. Бочков и др., 1984
Однородительская дисомия Разные хромосомы вносят различный вклад в нормальное развитие плода.
Дисомии по 1,3,4,8,9,10,13,15,16,18 и 19 не вызывали отклонений от нормального развития мышиных эмбрионов,
а по 2,6,7,11,17 сопровождались отклонениями от нормального развития и гибелью плода
Болезни импринтинга - это заболевания в основе которых лежит нарушение функции импринтированных участков генома • Феномены импринтинга отдельных генов и хромосом лучше изучены на мышах. • Но известна гомология по 700 локусам между хромосомами человека и мышей.
• Импринтированные гены и их транскрипты обнаружены на многих хромосомах человека – 1, 5, 6, 7, 11, 13, 15 , 19, 20 и Х.
Известно уже более 30 таких болезни
Синдром Ангельмана (Энжельмена ) 15q11-q13 Патология материнской хромосомы
Патология отцовской
хромосомы 15q11-q13 Ген СПВ Ген СА Активный ген СА
Активный ген СПВ Неактивный ген СПВ
НеаАктивный ген СА В норме у здорового человека наблюдается моноаллельная экспрессия генов СА и CПВ в следствие наследуемого геномного импринтинга (эпигенетическая наследственность).
Ген СА – активен и экспрессируется на материнской хромосоме
Ген CПВ – активен и экспрессируется на отцовской хромосоме Причины, приводящие к СПВ и СА. П М М М П М П(М) М П П М
70% 25% 0 <5% 0.1%
П М П П П М П М(П) М М П
70% 2% 20% <5% <0.1% Делеции
ОРД
Мутации
в генах
- кандидатах
Мутации
центра импринтинга
Сбалансированные транслокации
Ген СПВ Ген СА Если регион CПВ отсутствует на отцовской хромосоме или имеет место материнская ОРД → экспрессии гена не происходит функциональная нуллисомия → развивается фенотип Синдрома Прадера-Вилли Ген СПВ Ген СА Если регион CА отсутствует на материнской хромосоме или имеет место отцовская ОРД
→ экспрессии гена не происходит → формируется функциональная нуллисомия → развивается фенотип Синдрома Ангельмана Мутации в генах - кандидатах Делеций и ОРД не обнаружено, но имеются фенотипические эффекты данных заболеваний
? В таких семьях встречаются повторные случаи таких больных
В ходе исследований в хромосоме 15 были обнаружены (близко расположенные)
Такие гены были названы гены-кандидаты Ген-кандидат CПВ - SNRPN Ген-кандидат CА – UBE3A Мутации центра импринтинга Мутация «центра импринтинга» приводит к ошибкам импринтинга – не происходит «стирание» отпечатков предшествующих поколений
Область 15ой хромосомы с расположенными в ней генами CПВ и его геном-кандидатом, а также геном СА и его геном-кандидатом, имеет
Она названа ЦЕНТРОМ ИМПРИНТИНГА (IC) Он обеспечивает «стирание» отпечатков родителей
Поэтому если в сперматогенезе отца не происходит смена «женского» импринта на «мужской» на его материнской хромосоме,
то в следующем поколении возникает состояние аналогичное ОРД, которое
будет давать
фенотип болезни
импринтинга (СА или СПВ)
Синдром Прадера - Вилли
Портрет Евгении
Мартинес Валеджо.
Девочке 6 лет, вес 54 кг.
1680г
Музей Прадо, Мадрид
• долихоцефалия,
• гипертелоризм, • эпикант,
• микрогнатия, • высокое небо,
• Ожирение, • мышечная гипотония,
• низкий рост, • гипогонадизм
• умственная отсталость различной степени выраженности
• миндалевидный разрез глазных щелей,
• аномалии дерматоглифики
до рождения: • низкая подвижность плода; • часто — неправильное положение плода;
• дисплазия тазобедренных суставов; • ожирение; • склонность к перееданию (чаще проявляется к 2-м годам); • пониженный мышечный тонус (гипотонус); • пониженная координация движений; • маленькие кисти и стопы, низкий рост;
• повышенная сонливость; • Стробизм (косоглазие); • сколиоз (искривление позвоночника);
пониженная плотность костей; густая слюна; плохие зубы;
речевая задержка, задержка психического развития; отставание в освоении навыков общей и мелкой моторики. более позднее половое созревание. Внешние признаки: у взрослых выражена переносица; лоб высокий и узкий; глаза, как правило, миндалевидные; губы узкие. Но все это нельзя найти в одном ребенке, чаще встречается не более пяти вышеуказанных признаков.
Синдром Ангельмана (15q11-q13) Частота синдрома в популяции составляет 1:20000 Синдром Ангельмана
: • тяжелая задержка умственного и моторного развития,
• Атаксия (беспорядочное движение; нарушение согласованности движений различных мышц при условии отсутствия мышечной слабости),
• гипотония, • судорожная готовность,
• гиперрефлексия и гиперкинезия , • приступы неконтролируемого смеха, • хлопанье в ладоши.
Синдром Ангельмана Признаки дизэмбриогенеза : • микробрахицефал ия с уплощенным затылком,
• большая нижняя челюсть,
• приоткрытый рот с выступающим языком,
• макростомия,
• редко растущие зубы,
• гипопигментация ОПРЕДЕЛЕНИЕ МИКРОДЕЛЕЦИЙ ХРОМОСОМЫ 15q11.2 ПРИ СИНДРОМАХ ПРАДЕРА-ВИЛЛИ И АНГЕЛЬМАНА МЕТОДОМ FISH (ДНК-зонд SNRPN). Связь геномного импринтинга с другими наследственными заболеваниями При хорее Гентингтона и спино-мозжечковой атаксии I типа заболевание возникает раньше и протекает тяжелее, если унаследованные гены имеют отцовское происхождение
При нейрофиброматозе I и II типов миотонической дистрофии заболевание имеет более раннее начало и тяжелое тячение при унаследовании мутантных генов от матери
Значение геномного импринтинга выявлено и для этиологии опухолевого роста. Т.к. нарушается экспрессия генов.
Например,
• четко выраженный
отцовский импринт
обнаружен
при
атопическом
дерматите, • а
материнский
–
при
бронхиальной астме
и
атопии
у детей
. Феномен геномного импринтиннга и мультифакториальные болезни • При инсулинзависимом
сахарном диабете – более
высокая вероятность отцовского импринта . • У детей с неонатальным сахарным диабетом обнаружена ОРД отцовского происхождения (11р15) Синдром Мартина-Белл синдром ломкой X- хромосомы, fragile X mental retardation syndrome, FraX ( от англ. fragile —
хрупкий, ломкий)
Развитие
синдрома связано
с
экспансией единичных тринуклеотидов (
) в
Х
хромосоме и
приводит
к недостаточной экспрессии белка FMR1, который
необходим
для
нормального
.
ЭКСПАНСИЯ ТРИНУКЛЕОТИДНЫХ ФРАГМЕНТОВ - патологическое состояние: вариант генетической мутации, характеризующийся появлением в ДНК "бессмысленных" повторов тринуклеотидов, которые
могут приводить к дезорганизации функционирования ДНК или синтезу патологического белка, накапливающегося в клетках, что приводит к гибели клетки.
Лежит в основе ряда заболеваний (синдрома Мартина-Белла, болезни Гентингтона, болезни Кеннеди, спиноцеребеллярных дегенерации и т.д.), тяжесть которых зависит от числа повторов тринуклеотидов .
Общая особенность этой группы заболеваний - более раннее начало и нарастание тяжести их клинических проявлений из поколения в поколение, что обычно отражает увеличение числа тринуклеотидных повторов (феномен антиципации). Схема расположения фолатчувствительных ломких сайтов на Х-хромосоме Число триплетов CGG Метилирование промотора гена FMR1 Фенотип СМБ норма 2-54 - - премутация 55-230 - - полная мутация
+ + Каталог: sveden -> education education -> Элективный курс «Детская гинекология» education -> Инфекционные заболевания нс. Менингит, энцефалит, миелит education -> Фоновые и предраковые заболевания шейки матки, рак шейки матки education -> Появление полости тела; Появление полости тела education -> Текст Истерический невроз, или диссоциативные (конверсионные) расстройства education -> Неврастения жүктеу/скачать 212.37 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|