V. Хронический интермитирующий гемодиализ и предупреждение свертывания крови в экстракорпоральной системе



Дата05.05.2017
өлшемі148.78 Kb.
Раздел V. Хронический интермитирующий гемодиализ и предупреждение свертывания крови в экстракорпоральной системе.
Введение.
В ходе гемодиализа контакт крови с экстракорпоральной системой вызывает изменения баланса системы гемостаза, приводящие к образованию тромбов. Это связано с активацией каскада коагуляции, а также тромбоцитов и характерно для всех диализных мембран [1,2].

При контактной активации плазменные протеины, такие как высокомолекулярный кининоген и прекаликреин, могут активировать фактор XII. Это приводит к последующей активации других факторов свертывания по ступенчатому или ускоренному пути (рисунок 1). Так, фактор XIIa активирует фактор XI, который активирует фактор IX. Эти активированные факторы вместе с активированным фактором VII активируют фактор X. Активация V фактора приводит к конверсии протромбина в тромбин. Тромбин конвертирует фибриноген в фибрин, который, полимеризуясь, образует нерастворимый тромб. Поскольку активированный фактор Х активирует фактор VII, а тромбин активирует фактор XI, наблюдается усиленная активация фактора X. Активированный фактор X поэтому занимает центральное место в каскаде свертывания.


V.1 Гемодиализ и предупреждение свертывания крови.
Рекомендация V.1.1
А. Для предупреждения тромбирования экстракорпоральной системы в ходе гемодиализа обязательно использование антикоагулянтов/антитромботических веществ.
Рекомендация V.1.2
А.Различия в тромбогенности должны приниматься во внимание при выборе диализатора.

(Уровень доказанности: В)


Комментарий к рекомендациям V.1.1 и V.1.2
В некоторых исследованиях показано, что предиализные концентрации коагуляционных белков, таких как тромбоглобулин и комплекс тромбин-антитромбин (ТАТ) могут быть повышены, что позволяет предположить наличие гиперкоагуляции [3,4]. В большинстве исследований воздействия гемодиализа с различными мембранами на активацию каскада коагуляции показано, что гемодиализ с использованием мембран из регенерированной целлюлозы (купрофана) приводит к более выраженной активации коагуляции в сравнении с диализом на более современных мембранах [4-7]. Sultan et al. [8] показали, что полиакрилонитрил активирует каскад коагуляции в такой же степени, как купрофан, в то время как Seyfert et al. [5] не выявили такого соотношения. В двух других исследованиях обнаружено, что полиакрилонитриловая мембрана вызывает более выраженную коагуляцию, чем мембрана из ацетата целлюлозы [9] и полиамида [10]. По меньшей мере в двух исследованиях сообщается, что ТАТ не повышается в ходе диализа с использованием полисульфона [4,11]. Greiber et al. [12] сравнили гемодиализ на гемофане и полисульфоне при антикоагуляции низкомолекулярным гепарином (LMWH). В этом исследовании не наблюдалось клинически значимых тромбозов, но отложения фибрина были более выраженными при использовании гемофана. Детальное рассмотрение мембран и их биосовместимости приведено в разделе III.

Помимо активации каскада свертывания при контакте с экстракорпоральной системой происходит активация тромбоцитов. Это приводит к экспозиции прокоагулянтных анионных липидов на поверхности тромбоцитов, что формирует поверхность с выраженной активирующей активностью по отношению к внутреннему каскаду свертывания. Кроме того, фактор V и следовые количества протромбина высвобождаются из гранул тромбоцитов, что приводит к дальнейшей активации свертывания. По меньшей мере в двух исследованиях показано, что диализаторы на основе купрофана вызывают более выраженную активацию тромбоцитов в сравнении с другими диализаторами [2,5], хотя в одном исследовании этого не выявлено [8]. В то время как в одном исследовании активация тромбоцитов отмечалась после гемодиализов с использованием полиакрилонитрила, в трех других эта мембрана не оказывала существенного воздействия на активацию тромбоцитов [13,14]. Точно так же в исследованиях полисульфоновой мембраны не обнаруживалась активация тромбоцитов [11,13,14] или такая активация была умеренной [2].

Суммируя сказанное, можно заключить, что контакт крови с диализатором может вызывать активацию каскада свертывания а тромбоцитов. Это особо характерно для диализаторов на основе купрофана и менее выражено при использовании других мембран. Поэтому для предотвращения свертывания крови в экстракорпоральной системе необходимо использование антикоагулянтов/антитромботических агентов.
V.2 Предупреждение свертывания крови у пациентов с обычным риском кровотечения.
Рекомендация V.2.1
А. У пациентов с повышенным риском кровотечения может использоваться нефракционированный гепарин в низких дозах или LMWH.

(Уровень доказанности: А).


Рекомендация V.2.2
А. Применение LMWH в сравнении с нефракционированным гепарином предпочтительно из соображений безопасности (уровень доказанности: А),

одинаковой эффективности (уровень доказанности: А) и простоты использования (уровень доказанности: С). Другие преимущества использования LMWH – улучшение липидного профиля (уровень доказанности: В) и меньшие потери крови (уровень доказанности: С).


Комментарии к рекомендации V.2.1
Нефракционированный гепарин.
Нефракционированный гепарин связывается с гепарин-связывающей зоной антитромбина-III (AT-III). Это приводит к конформационным изменениям AT-III, превращающим его из медленного в быстрый инактиватор факторов свертывания, таких как фактор Xa и, в меньшей степени, XIIa, Xia, IXa. Кроме того, гепарин является непрямым ингибитором тромбина, для чего необходимо одновременное связывание с AT-III и тромбином. Для этого требуется, чтобы молекула гепарина содержала более 18 моносахаридных единиц.

В настоящее время рутинная антикоагуляция Гепарином проводится с использованием низких доз. Гепарин (период полураспада около 1.5 часов) вводится в нагрузочной дозе (приблизительно 50 IU/кг), после чего – в виде постоянной инфузии (800-1500 IU/час) [15-20].

Эффективность введения гепарина может отслеживаться по активированному частичному тромбопластиновому времени или времени свертывания цельной крови. Рекомендуется добиваться продления АРТТ или времени свертывания до 150% от их додиализных значений [20]. Программа индивидуального дозирования позволяет снизить частоту осложнений в виде кровотечений [21-23], но обычно требует математического моделирования, неудобного в рутинной практике. Opartny et al. [24] провели рандомизированное перспективное исследование, в котором исследовали воздействие промывки диализаторов гепаринизированным раствором или раствором без гепарина и сравнивали низкопроницаемые и высокопроницаемые полисульфоновые диализаторы. Кровь забиралась на входе в диализатор до диализа и на 15, 60 и 240 минутах. Разницы степени активации каскада коагуляции и тромбоцитов обнаружено не было ни в зависимости от способа промывки, ни в зависимости от типа диализатора [24]. Кроме того, не отмечалось различий в количестве остаточной крови после диализов. Так же в другом исследовании не отмечалось преимуществ предварительной промывки альбумином диализаторов с целлюлозноацетатными мембранами в отношении активации коагуляции и тромбоцитов [25].

В некоторых сообщениях показано, что использование эритропоэтина, приводящее к повышению гемоглобина и гематокрита, приводит к увеличению дозы гепарина, потребной для предотвращения свертывания в экстракорпоральном контуре [26-30]. Поэтому когда пациенты начинают диализное лечение с низким уровнем гематокрита, необходимо уделять особое внимание отработке доз гепарина. В нескольких работах исследовалось воздействие разных диализаторов на эффективность антикоагуляции и было показано лишь умеренное влияние на дозу гепарина [6], или же подобного влияния выявлено не было [15,31].

В случае передозировки или активного кровотечения после введения гепарина воздействие нефракционированного гепарина может быть прекращено внутривенным введением протамина (1 мг протамина нейтрализует 90-115 USP U гепарина; для точной дозировки – см. вкладыш в упаковке).

В настоящее время пациентам, получающим агенты, влияющие на свертывание (например, ацетилсалициловую кислоту или кумарины), рекомендуется снижение доз гепарина на индивидуальной основе, например, до дозы, позволяющей добиться минимального свертывания в воздушной ловушке.


LMWHs.
LMWHs являются деполимеризированной фракцией гепарина и, соответственно, состоят из малых единиц. LMWHs

являются эффективными ингибиторами фактора Ха. Поскольку размеры молекул невелики в сравнении с нефракционированным гепарином, LMWHs

не способны формировать комплекс с АТ-III. Поэтому их воздействие на тромбин гораздо менее выражено в сравнении с нефракционированным гепарином. LMWHs отличаются не только меньшим размером молекул, но и меньшим отрицательным зарядом. Это приводит к снижению неспецифического связывания с плазменными белками и улучшает биосовместимость.

В настоящее время доступно много разных LMWHs. В нескольких исследованиях показана эффективность LMWHs, по меньшей мере сравнимая с обычным гепарином [32,33]. Первые программы введения LMWHs включали болюсное введение, за которым следует постоянная инфузия, как и при использовании нефракционированного гепарина [34-39].

В последующих исследованиях было показано, что однократное болюсное введение обычно достаточно для предотвращения свертывания крови в экстракорпоральной системе [32,40-51]. В некоторых статьях, тем не менее, предлагается введение дополнительной дозы LMWHs (в виде болюса или постоянной инфузии) при продолжительности диализа более 4 часов [48,52]. В дозах, достаточных для предотвращения свертывания, LMWHs неспособны предупредить активацию маркеров каскада свертывания и тромбоцитов в ходе диализа [53].

Для уточнения дозировок разных видов LMWHs стоит обратиться к рекомендациям производителей.

Хотя не имеется четких данных, пациентам, уже получающим агенты, влияющие на свертывание (например, антитромбоцитарные агенты или антагонисты витамина К), можно рекомендовать снижение дозировок LMWHs на индивидуальной основе, например, до уровня, достаточного для минимизации свертывания крови в воздушной ловушке. В одном исследовании было показано, что дозировки LMWHs не зависят от проницаемости используемых мембран [44].
Комментарии к рекомендации V.2.2
Имеется несколько причин, позволяющих рекомендовать LMWHs в качестве антикоагулянтов для рутинного использования при гемодиализе. Во-первых, это - удобство болюсного введения, позволяющего добиться сравнимого с постоянной инфузией нефракционированного гепарина антикоагуляционного эффекта [32,40-51]. Кроме того, Hofbauer et al., используя сканирующую электронную микроскопию, недавно показали, что ассоциированные с мембраной тромбы менее выражены при использовании LMWHs.

Во-вторых, нефракционированный гепарин оказывает не только антикоагуляционное воздействие, но и обладает липолитической активностью [54,55], вызывая гидролиз триглицеридов и свободных жирных кислот. Показано, что такое воздействие на сывороточные липиды снижается при снижении дозировок гепарина [6]. Кроме того, во многих статьях сообщается о благоприятном воздействии LMWHs на липидный профиль. Это показано после перевода с нефракционированного гепарина на LMWHs и особенно выражено – у специально отобранных пациентов (например, у тех, у которых повышены уровни общего холестерина и/или триглицеридов). Введение LMWHs при перспективном наблюдении в течение 6 месяцев - 4 лет существенно снижало уровни общего холестерина и триглицеридов [56,59-61]. Также отмечалось снижение LDL и VLDL при незначительном снижении [58,60] или повышении [59] HDL. Elisaf et al. [62,63] у 76 пациентов в группе без отбора показали, что через 12 месяцев введения LMWHs уровни общего холестерина, триглицеридов и Apo B снизились. После годичного наблюдения пациенты были разделены случайным образом, в одной группе было продолжено введение LMWHs, другую перевели на нефракционированный гепарин еще на год. У пациентов, которым вводились LMWHs наблюдалось дальнейшее улучшение липидного профиля, в то время как у пациентов, получавших нефракционированный гепарин, изменений не отмечалось [63]. В отличие от этих наблюдений Kronenberg et al. [64] не выявили различий уровней общего холестерина, триглицеридов, LDL, Apo B у 153 пациентов, получавших LMWHs и 153, леченных с использованием обычного гепарина. Кроме того, эти исследователи показали, что у пациентов, переведенных с LMWHs на нефракционированный гепарин через 6 месяцев диализного лечения, сывороточные уровни общего холестерина, триглицеридов, LDL существенно снизились. Можно заключить, что, несмотря на результаты последних двух исследований, большинство публикаций свидетельствует в пользу положительного воздействия LMWHs на липидный профиль. Тем не менее, не показано, что улучшение липидного профиля у диализных пациентов приводит к снижению атерогенеза и меньшей частоте сердечно-сосудистой патологии. Так или иначе, учитывая высокую частоту данной патологии у диализных пациентов, можно считать полезной любую стратегию, направленную на снижение выраженности факторов риска.

В – третьих, в нескольких исследованиях показано, что пациенты, лечащиеся с LMWHs, меньше нуждаются в переливаниях крови [39,66]. Кроме того, из опыта лечения больных с тромбо-эмболической патологией известно, что LMWHs по меньшей мере столь же эффективны, как нефракционированный гепарин и приводят к менее выраженным осложнениям в виде кровотечений [67,68].

Наконец, имеется такое осложнение терапии гепарином, например, у пациентов с тромбоэмболической патологией, как гиперкалиемия [69-79]. Она связана с ингибицией под воздействием гепарина продукции альдостерона [70,80,81]. Особенно к этому склонны пациенты с сахарным диабетом и хронической почечной недостаточностью [69,74,76,81,82]. Показано, что дозозависимая супрессия метаболизма минералокортикоидов наблюдается при лечении LMWHs и нефракционированным гепарином, хотя при введении LMWHs – в меньшей степени [80]. При лечение LMWHs уровень калия в плазме у диализных пациентов ниже [82,83]. При подтверждении в других исследованиях это станет дополнительным аргументом в пользу применения LMWHs у диализных пациентов.

Недостатками LMWHs в сравнении с нефракционированным гепарином является недостаток наборов для измерения анти-Ха активности [12,84] и то, что их антикоагулянтное воздействие лишь отчасти может блокироваться протамином [85].
V.3 Предупреждение свертывания крови у пациентов с повышенной опасностью кровотечения.
Рекомендация V.3.1
А. У пациентов с повышенным риском кровотечения необходимо применять стратегию, направленную на предотвращение системной коагуляции. Это – безгепариновый диализ с периодической промывкой системы или регионарная антикоагуляция цитратом.

(Уровень доказанности: А).


Рекомендация V.3.2
А. Регионарная гепаринизация вследствие опасности кровотечения после диализа использоваться не должна.

(Уровень доказанности: А).


Комментарии к рекомендации V.3.1
Диализ без антикоагулянтов.

У пациентов с повышенным риском кровотечения, например, сразу после или непосредственно перед оперативным вмешательством, при желудочно-кишечном кровотечении гемодиализ может проводиться без введения антикоагулянтов [86-98]. Риск массивного тромбоза экстракорпоральной системы при этом по разным данным составляет 0-20% [87,89,91-93,95]. Незначительный тромбоз не влияет на эффективность диализа. В большинстве случаев применялась промывка системы физиологическим раствором (100-300 мл каждые 30 минут) [90,91,93,96]. Важным условием при проведении безгепаринового диализа является полное удаление воздуха из диализатора при подготовке к диализу, абсолютное исключение попадания воздуха в систему в ходе диализа и поддержание высокого кровотока в ходе диализа. Тромбирование системы можно также предупредить профилактической заменой диализатора и кровопроводящих магистралей [93].


Регионарная антикоагуляция цитратом.

Введение цитрата в артериальную магистраль приводит к связыванию ионизированного кальция и угнетению каскада свертывания в диализаторе и потому может использоваться для регионарной антикоагуляции [98-100]. Эта техника требует использования безкальциевого (и безмагнеиевого) диализата и обычно проводится с тринатриевым цитратом (детальное рассмотрение доз – см. [101]). Необходимо с осторожностью относиться к стерилизации раствора в стеклянной посуде, поскольку это может приводить к высокому содержанию алюминия в инфузате. Поэтому цитрат должен стерилизоваться в полипропиленовой посуде [101]. Поскольку для восстановления свертывающей способности крови требуется возмещение кальция и магния (дозы детально рассмотрены в источнике [101]), для регионарной цитратной антикоагуляции требуются два инфузомата. При проведении такой антикоагуляции в ходе бикарбонатного диализа описан выраженный метаболический алкалоз. Поэтому необходимо использование специальной диализирующей жидкости. Точно так же необходимо с осторожностью относиться к введению кальция в венозную магистраль, поскольку острая гиперкальциемия может привести к опасной для жизни аритмии. Все это, взятое вместе, делает понятным сложность техники регионарной цитратной антикоагуляции, что определяет ее неприменимость в рутинном диализе. Тем не менее, использование регионарной цитратной антикоагуляции особенно применимо у пациентов с активным кровотечением или высоким риском таких осложнений [101-105].


Различные методики.

В некоторых исследованиях показано. что введение простациклинов (0.4-0.5 нг/кг/мин) может безопасно использоваться у пациентов с высоким риском кровотечения для предотвращения свертывания крови в экстракорпоральной циркуляции [106-108]. Иногда отмечаются побочные эффекты, такие как интрадиализная гипотензия и приливы [106,107]. Обычно такие осложнения не требуют отмены простациклинов, что делает дороговизну такой методики единственным ее недостатком.


Комментарии к рекомендации V.3.2
Регионарная гепаринизация (например, введение гепарина в артериальную магистраль и протамина – в венозную) не имеет преимуществ в сравнении с низкогепариновым диализом. Показано, что после такой процедуры развивается «синдром отдачи» вследствие более короткого периода полураспада протамина в сравнении с гепарином [109,110]. Фактически осложнения в виде кровотечений при регионарной гепаринизации встречаются чаще, чем при низкогепариновом диализе [110]. Поэтому использование регионарной гепаринизации не рекомендуется.
V.4 Индуцированная гепарином тромбоцитопения. (Для нас пения – это мало)
Рекомендация V.4
А. При индуцированной гепарином тромбоцитопении (HIT) предупреждение свертывания крови может осуществляться при помощи гепариноидов, гирудина или цитрата.

(Уровень доказанности: А).


Комментарий к рекомендации V.4
HIT I типа наблюдается у пациентов, леченных гепарином [111-113]. Характеризуется снижением числа тромбоцитов в течение 5 дней после начала гепаринизации. Сохраняется при продолжении введения гепарина и не имеет клинических последствий.

Напротив, HIT типа II – более серьезное осложнение гепаринотерапии, обусловленное выработкой антител [112,113]. Антитела вырабатываются напрямую к комплексу гепарина и тромбоцитарного фактора 4 [114-116]. Число тромбоцитов может падать остро, но обычно остается > 20000/μ. Следовательно, тяжелые кровотечения – явление редкое. Частота типа II невелика (1-3% у пациентов, получавших гепарин [113]), но встречается он и у диализных пациентов [117-120]. Основным клиническим осложнением является развитие тромбозов, в том числе артериальных. Тромбозы наблюдаются почти у 60% пациентов с серологически подтвержденной HIT. Первым шагом в диагностике HIT является выявление тромбоцитопении у пациента, получавшего гепарин. Специфическими тестами для выявления тромбоцитопении типа II являются наборы с высвобождением серотонина, индуцированной гепарином агрегации тромбоцитов и плотной фазы [121,122].

Лечение HIT II типа начинается с полной отмены гепарина. Кроме того, не всегда показано введение LMWHs из-за перекрестной реакции антител, индуцированных гепарином и формирования IgG, индуцированных гепарином. Пациенты с подтвержденной HIT II типа должны диализироваться с использованием низкомолекулярных гепариноидов (данапароида) [123-126] или прямых ингибиторов тромбина (рекомбинантного гирудина [127-129] или аргатробана [130]). Для правильной дозировки надо руководствоваться рекомендациями производителей. При возобновлении введения гепарина пациентам с HIT II типа часто отмечается возобновление тромбоцитопении [131]. Конечно, перевод на CAPD или CCPD необходимо рассматривать при развитии HIT II типа.

Дапараноид состоит из смеси сульфата дерматана и низкофсульфаторованного гепаран-сульфата. Обладает анти-Ха активностью, но основное воздействие оказывает на тромбин и тромбоциты. Успешно используется у пациентов с HIT II типа [132-134]. Основным недостатком является потребность в определении анти-Ха концентрации для мониторинга антикоагулянтной активности, длительный период полувыведения (25±100 часов) при почечной недостаточности, отсутствие эффективных нейтрализующих агентов, а также высокая стоимость.

Рекомбинантный гирудин – другой агент, который может использоваться для рутинного диализа у пациентов с HIT II типа [127-129]. Гирудин – специфический ингибитор тромбина в пропорции 1:1. Он успешно используется у пациентов с HIT II типа. Подобно данапороиду, отличается недостатками – нехваткой систем мониторинга, длительным и непредсказуемым периодом полувыведения у диализных пациентов, особенно при анурии [135].
V.5 Побочные эффекты введения гепарина.
Рекомендация V.5
А. При возникновении побочных эффектов в ходе рутинного диализа необходимо отказаться от использования нефракционированного гепарина.
Комментарий к рекомендации V.5
Описаны различные побочные эффекты при введении нефракционированного гепарина [136], в том числе острый некроз кожи, гиперчувствительность, остеопороз, гиперкалиемия. В таких случаях использования гепарина надо избегать.
Гиперчувствительность.

Имеется несколько сообщений о реакциях гиперчувствительности с генерализованным поражением кожи при рутинном введении гепарина. Иммунологические исследования в этих случаях выявили выработку IgE и IgG антител к гепарину или примесям [137,138].


Острый некроз кожи.

У пациентов, лечащихся с постоянным введением гепарина, острый некроз кожи является редким, но четко документированным осложнением. Это осложнение описано также у незначительного количества диализных пациентов без развития тромбоцитопении [139,140]. Кожные некрозы являются очень серьезным осложнением, отличающимся плохим прогнозом, несмотря на отмену гепарина.


Достарыңызбен бөлісу:


©stom.tilimen.org 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет