Аннотация темы: «Атеросклероз, дислипидемии».
Атеросклероз (А) – это прогрессирующее поражение крупных артерий эластического и мышечно-эластического типа, которое возникает в результате воздействий многих факторов и характеризуется накоплением в определенных участках стенки артерии липидов, пролиферацией гладкомышечных клеток, появлением макрофагов, образованием большого матрикса соединительной ткани.
Распространенность заболевания. А. широко распространен среди населения экономически развитых стран Европы и Северной Америки. Во второй половине 20 века он приобрел характер эпидемии – стал быстро распространяться в географические зоны, в которых раньше не наблюдался – Японию, Китай, некоторые африканские страны. Заболеваемость атеросклерозом выше среди людей "стрессовых профессий" (врачи, учителя, преподаватели, работники управленческого аппарата, летчики и др.). В целом заболеваемость атеросклерозом выше среди городского населения по сравнению с сельским. Бессимптомные проявления атеросклероза в виде атеросклеротических полосок можно заметить уже у детей первого года жизни. Среди пожилых людей распространенность атеросклеротического поражения сосудов достигает 100%.
Этиология атеросклероза. Причина атеросклероза на сегодняшний день до конца неизвестна. В литературе описано до 24 теорий А.
1. Теория «инкрустации» Rokitansky (1884 г.) - основное место отводилось процессу тромбообразования.
2. Липидная теоря Вирхова (1865 г.)
3. Липидно-инфильтративная теория Н.Н, Аничкова (1913), согласно которой атеросклероз развивается вследствие инфильтрации в стенку артерий экзогенного (пищевого) холестерина.
4. Инфильтративно-комбинационная теория Н.Н. Аничкова и С.С. Халатова (1946) - в развитии заболевания большую роль играет не только (и не столько) пищевой, но и эндогенный холестерин, а также белково-липидные взаимоотношения и нарушения регулирующего влияния нейроэндокринных механизмов. Эта теория на сегодняшний день получила наибольшее признание.
5. Макрофагальная Leary - липиды в стенке сосуда избирательно накапливают клетки рыхлой соединительной ткани. Моноциты захватывают денатурированные липопротеиды (ЛП), проникают в стенку сосуда и дают начало липидным пятнам, а позже атеросклеротическим бляшкам. Возможно, клетки ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС) поглощают денатурированные ЛП непосредственно в интиме сосудов, куда ЛП поступают путем диффузии.
6. О ведущем значении в развитии А. нарушения свёртывающей системы крови высказывал Duguif (1948), развивший тромбогенную теорию Rokitansky. При нарушении функции фибринолитической системы наступает образование пристеночного тромба с последующим формированием атеросклеротической бляшки, с появлением в ней липидов за счёт распада элементов тромба и повторных кровоизлияний.
7. С тромбогенной теорией тесно связана теория "response-to-injury" ("ответ на повреждение", 1970 г.). Согласно этой теории, атеросклероз возникает вследствие локальных повреждений клеток внутренней поверхности сосуда, причина которых неизвестна. К поврежденной сосудистой стенке начинают прилипать тромбоциты. Это, в свою очередь, может вызывать местный тромбоз. Кроме того, при формировании тромба тромбоциты выбрасывают в плазму крови вещества, вызывающие развитие всего комплекса изменений стенки сосуда, характерных для атеросклероза.
8. И.В. Давыдовский (1966) рассматривал А. не как болезнь, а как «природно-видовое возрастное явление, и относил его к проблеме геронтологии.
9. В 1976 г. K. Ross и L. Harker предложили модификацию оригинальной теории Вирхова – «реакцию на повреждение». В ответ на разнообразные метаболические, механические, химические или инфекционные повреждения возникает местное воспаление и нарушение проницаемости эндотелия. Такое же воспаление могут инициировать высокие гемодинамические нагрузки (которые вызывают износ и разрушение интимы), токсины, иммунные комплексы, вирусы. Нарушение целостности эндотелия приводит к секреции факторов роста, миграции моноцитов и образованию жировых прожилок.
Косвенным подтверждением теории воспаления является выделение в плазме крови больных ИБС маркёров этого процесса – С-реактивного белка, интерлейкина-6, интерлейкина-8 и пр.
10. Иммунологическая концепция, согласно которой повреждение эндотелия сосудов и развитие атеросклеротического процесса обусловлено взаимодействием компонентов липидного обмена и иммунных факторов. Первично нарушение функции макрофагов и лейкоцитов, инфильтрация ими сосудистой стенки.
11. Перекисная теория рассматривает развитие атеросклероза как результат резко выраженной активации процессов перекисного окислении липидов в стенке артерий и агрессивного воздействия продуктов свободно-радикального окисления, т.е. первичны нарушения антиоксидантной системы.
12. Моноклональная гипотеза: первично возникновение патологического клона гладкомышечных клеток. Предполагает, что А. – это своеобразный процесс неоплазии, развивающийся под воздействием митогенов, а атерома – это доброкачественная опухоль.
13. Лизосомная теория: нарушается функция лизосомного аппарата, что приводит к преждевременному накоплению липофусцина, или "пигмента старения".
14. Простациклиновая – предполагающая, что атеросклероз развивается вследствие нарушения механизма синтеза простагландина I2 (простациклина), обеспечивающего расширение кровеносных сосудов и снижение проницаемости клеток, выстилающих их внутреннюю стенку.
15. Инфекционная теория. Сегодня многочисленные возбудители инфекций, так называемые инфекционные коалиции (стрептококки, стафилококки, лёгочные и урогенитальные хламидии, хеликобактер-пилори, вирусы простого герпеса (ВПГ) 1 и 2, РС вирус, вирусы гриппа А и В, цитомегаловирус), рассматриваются в качестве возможных этиологических факторов развития А. различных локализаций.
16. Генетическая теория. Наследственная предрасположенность к атеросклерозу, обусловлена:
– наличием первичного наследственного дефекта сосудистой стенки,
– мутацией генов, кодирующих рецептор липопротеидов низкой плотности.
В случаях наличия одного мутантного гена возникает так называемая гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии, если мутантных генов два, - гомозиготная. 17. Эмоционально-стрессовая, по которой причина нарушений заключается в стрессорных воздействиях. Адреналин, выделяемый при стрессе, активирует образование свободных форм кислорода, что также увеличивает количество окисляемых ЛП. Но данная теория еще пока не до конца доказана и изучена.
18. Нервно-метаболическая. Рассматривает атеросклероз как следствие нарушения нервно-эндокринного контроля состояния кровеносных сосудов. А. развивается на фоне болезней обмена веществ (при подагре, ожирении, ксантоматозе, наследственных формах гиперлипопротеидемии и гиперхолестеринемии).
19. Теория дисфункции эндотелия - первично нарушение защитных свойств эндотелия и его медиаторов. Нарушенная проницаемость эндотелиального слоя при гиперлипидемии ведет к увеличенному притоку вазоактивных субстанций из циркуляции в сосудистую стенку, к ускоренному внутрисосудистому свертыванию крови. Очевидно, что эндотелий играет центральную роль во многих ранних патофизиологических процессах, участвующих в атеросклерозе.
20. Дисгормональная. В некоторых случаях атеросклероз возникает на фоне предшествующих гормональных нарушений (сахарный диабет, микседема, понижение функции половых желез). Об этиологической роли гормональных нарушений в развитии атеросклероза свидетельствуют опыты по экспериментальному воспроизведению этой патологии у животных путем влияния на эндокринные железы.
21. Токсическая. Токсико-дегенеративные процессы в сосудистой стенке, вызванные воздействием различных химических веществ (фторидов, СO, H2S, свинца, бензола, соединений ртути, радиации) способствуют развитию атеросклероза.
22. Теория нарушения функции рецепторного аппарата. В местах формирования атеросклероза в сосудистой стенке, особенно в атеросклеротической бляшке, уменьшается число бета-рецепторов и увеличивается число альфа-рецепторов. В результате такой трансформации создаются условия для вазоконстрикции. При развитии атеросклероза повышается активность рецепторов ростового фактора, который активно влияет на состояние клеток сосудистой стенки и нарушение его функции. С учетом роли клеточных изменений в развитии атеросклероза это не может не отразиться на активности атерогенеза.
Из всех перечисленных теорий наибольшее внимание заслуживают теория реакции на повреждение и метаболический синдром Х.
Различают факторы, вызывающие атеросклероз, и факторы, способствующие его развитию.
Факторы риска (ФР) атеросклероза
Немодифицируемые (необратимые):
– возраст, пол (мужчины > 45 лет, женщины > 55 лет или с ранней менопаузой),
– генетическая предрасположенность – (раннее начало ИБС у ближайших родственников: ИМ или ВС у мужчин < 55лет, у женщин < 65 лет),
– особенности личности (тип А) со склонностью к депрессиям, страхам, враждебности, непомерному тщеславию.
Модифицируемые (обратимые):
– табакокурение (вне зависимости от количества),
– артериальная гипертензия (АД > 140/90 мм рт. ст. или постоянный прием антигипотензивных препаратов),
– абдоминальное ожирение (окружность талии (ОТ): у мужчин > 94 см, у женщин > 80 см),
– метаболический синдром,
– гиподинамия,
– гиперкоагулянтная активность крови (не обусловленная генетически).
Потенциально или частично модифицируемые:
– гиперлипидемия (гиперхолестеринемия (ГХС) или триглицеридемия),
– низкие уровни липопротеидов высокой плотности,
– гипергликемия и сахарный диабет (глюкоза натощак > 6,0 ммоль/л или 110 мг/дл),
– хроническое злоупотребление алкоголем,
– эмоциональный стресс,
– мягкость питьевой воды,
– повышение уровня гомоцистеина,
– интоксикации различными химическими веществами (фториды, СO, H2S, свинец, бензол, соединения ртути, радиация),
– интоксикация бактериального происхождения.
К липидным ФР развития атеросклероза относятся следующие:
– ГХС (ОХС 5 ммоль/л): Высокий уровень ХС ЛНП (ХС ЛНП > 3,0 ммоль/л):
– Низкий уровень ХС ЛВП (ХС ЛВП < 1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у женщин):
– ГТГ (ТГ в плазме крови > 1,7 ммоль/л);
– Отношение ОХС/ХС ЛВП > 5 следует расценивать как ДЛП.
Этот показатель дает представление о соотношении про- и антиатерогенных ЛП в плазме крови и в отечественной литературе определяется как индекс атерогенности (ИА).
Наряду с «традиционными» ФР все больше внимания уделяется «нетрадиционным» или дополнительным ФР, среди которых особое значение придают повышению содержания:
-
высокочувствительного СРБ (hs СРБ) > 2 г/л;
-
Лп (а) > 30 мг/дл;
-
гомоцистеина (повышение его уровня в крови на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов на 80% у женщин и на 60% у мужчин; референсные значения: мужчины: 6,26–15,01 мкмоль/л, женщины: 4,6–12,44 мкмоль/л). Гипергомоцистеинемия всегда сопряжена с формированием эндотелиоза.
-
Фибриногена;
-
Мочевой кислоты (может рассматриваться в качестве маркера и раннего показателя атерогенных нарушений) (Малявская С.И., Лебедев А.В., Терновская В.А., 2007). Бессимптомная гиперурикемия может являться частью комплекса нарушений в рамках метаболического синдрома, включающего атерогенные состояния, факторы риска их развития, гиперинсулинемию и инсулинорезистентность.
К дополнительным ФР можно отнести клинические признаки атеросклероза, которые определяют с помощью лодыжечно-плечевого индекса – это отношение систолического АД (САД) на предплечье к САД на лодыжке (норма – от 1,0 до 1,5). Этот индекс оценивает жесткость артериальной стенки, обусловленную ее морфологическими изменениями и, в меньшей степени, сосудистым тонусом.
Тестов на ишемию миокарда: ЭКГ с нагрузкой, стресс-ЭхоКГ, толщина интима-медиа (ТИМ) сонных артерий (N 0,6-0,8 мм), измеряемой методом высокоразрешающего УЗИ, кальциноза коронарных артерий (КА), выявляемого методом МРКТ.
Наиболее мощными факторами развития атеросклероза, согласно эпидемиологическим данным, является «большая тройка»:
– гиперхолестеринемия,
– артериальная гипертензия,
– табакокурение.
Они же лучше всех подвергаются обратному развитию, т. е. возможна профилактика.
Характеристика и функции липидов.
Липиды в крови циркулируют в виде белково-липидных комплексов, состоящих из холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), фосфолипидов (ФЛ) и белков. Эти частицы в соответствии с размерами и плотностью подразделяются на пять основных классов.
1) Хиломикроны (ХМ) – (75-1200 нм) самые крупные из них. Они слишком велики, чтобы проникнуть в артерии и, поэтому не считаются атерогенными. ХМ переносят ТГ и небольшое количество ХС из стенки кишечника в кровь.
2) Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) – (размер около 50 нм) достаточно малы, чтобы проникнуть в стенку артерий и не считаются атерогенными. Синтезированный в печени ХС поступает в кровь в составе ЛПОНП.
3) Липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП) – (25-35 нм). В крови под влиянием преимущественно эндотелиальной липопротеидлипазы (ЛПЛ) ЛПОНП расщепляются на ЛППП.
4) Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) – (18-25 нм). Под влиянием печеночной ЛПЛ ЛППП превращаются в ЛПНП.
5) Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) – наименьшие по размеру (5-12 нм) содержат максимально количество ХС, легко проникают в стенку артерий и также легко ее покидают, т. о. не участвуют в атерогенезе. ЛПВП оказывают антиатерогенное действие путем обратного транспорта холестерина из клеток, в том числе из сосудов, к печени с последующим выведением из организма в форме желчных кислот.
ТГ содержатся преимущественно в ХМ (80-90%), синтезируются в слизистой оболочке тонкой кишки из жиров, поступающих с пищей, и в ЛПОНП (55-80%).
ЛПНП, ЛППП, и небольшая часть ЛПОНП достаточно малы, чтобы проникнуть в стенку артерий. После окисления эти ЛП могут задерживаться в ней.
Белковая часть липидов представлена аполипопротеидами (апо-ЛП), которые играют важную роль в стабилизации комплексов липопротеидов. Известно 9 апо-ЛП, однако подробно изучен состав и роль в атерогенезе лишь половины.
Так, аполипопротеин А-1 (апо-А-1) называют «активным альтернатором». Он участвует в транспорте ТГ и ХС, активирует лецитин-холестерин-ацетилтрансферазу, способствуя обратному транспорту ХС с периферии (в том числе из стенки сосудов) в печень. Апо-А-1 назван «альтернатором» потому, что после поступления в циркуляцию в составе хиломикронов он быстро переключается на ЛПВП и встраивается в состав этих частиц. При нарушении отсоединения апо-А-1 от хиломикронов снижается содержание ЛПВП и повышается уровень ТГ, что способствует развитию атеросклероза и ИБС.
Альфа-липопротеины способствуют выведению холестерина из сосудистой стенки, препятствуя тем самым развитию атеросклероза.
Определение только апо-А-1 дает мало информации для оценки нарушения обмена ЛП, поэтому целесообразно одновременно с апо-А-1 определять апо-В-1 и рассчитывать отношение апо-В-1 к апо-А-1. В норме это отношение меньше 1.
Аполипопротеин В (апо-В) – главный транспортер ТГ из кишечника в жировые клетки, поэтому он получил название «большой грузчик». Повышение содержания апо-В в крови обычно сочетается с высокой концентрацией ЛПНП и свойственно семейным ГЛП (СГЛП), которые часто осложняются инфарктом миокарда. В основе повышенного уровня апо-В в крови во многих случаях лежит модификация апо-белка, что нарушает взаимодействие ЛПНП с рецепторами.
В настоящее время определение уровня апо-В рассматривается как один из наиболее надежных маркеров уже имеющегося или развивающегося атеросклероза.
Апо-А-1 и апо-В уточняют степень риска развития ИБС у пациента.
Бета-липопротеины способствуют проникновению холестерина в сосудистую стенку. Если отношение концентрации апопротеина-В к концентрации апопротеина-А-1 больше 1, то риск развития ИБС очень высок. У половины больных коронарным атеросклерозом с отсутствием ГЛП обнаружено увеличение отношения апо-В к апо-А-1; в этих случаях обычно оно выше 1 и служит одним из надежных показателей атерогенного сдвига.
Содержание апо-А-1 - протеина в сыворотке в норме составляет: мужчины – 1,04 - 2,02 г/л; женщины – 1,08 - 2,25 г/л.
Содержание апо-В-протеина в сыворотке в норме составляет: мужчины 0,66 - 1,33 г/л; женщины – 0,60 - 1,17 г/л.
Выделяют липопротеин а-малое, с которым связывают наиболее агрессивное течение атеросклероза, причем изменения в содержании этого липопротеина, указывающие на активность атеросклеротического процесса, могут появляться на фоне нормального уровня холестерина и триглицеридов.
Появились сообщения о содержании в липопротеинах апо-белка Е, имеющего изоформы - 1, 2, 3 и 4, при этом с изоформой Е 2 связывают нормальный путь проникновения в клетку холестерина, а с появлением изоформы Е 4 - повышение риска развития атеросклероза.
Клетки организма человека, как известно, нуждаются в холестерине. Доставку синтезированных и полученных с пищей холестерина и триглицеридов к местам их использования и депонирования осуществляют ЛПНП. Проникнуть внутрь клетки холестерин может, лишь взаимодействуя с ЛПНП-рецепторами, располагающимися на поверхности клетки и способными доставить холестерин внутрь нее. Основной орган, удаляющий холестерин и липопротеиды низкой плотности из плазмы, – печень, поэтому, чем больше число ЛПНП-рецепторов, тем ниже уровень атерогенного холестерина в плазме.
Гиперлипопротеидемии делятся на первичные (генетически обусловленные: первичная обычная ("полигенная") гиперхолестеринемия, первичные моногенные, семейная комбинированная гиперлипидемия, семейная дисбеталипопротеинемия (ремнантная гиперлипидемия), семейная гиперхолестеринемия, семейная гиперхолестеринемия, обусловленная структурным дефектом апо В-100, семейная гипертриглицеридемия, семейная гиперхиломикронемия, семейная гиперальфа-липопротеинемия и др.) и вторичные (осложняют заболевания (синдромы) или индуцируются некоторыми медикаментами).
Таблица 1.
Основные причины вторичных нарушений обмена липидов
Причина
|
Сопутствующие нарушения липидного обмена
|
Ожирение
|
Повышение уровня триглицеридов, снижение холестерина ЛПВП
|
Малоподвижный образ жизни
|
Снижение уровня холестерина ЛПВП
|
Сахарный диабет
|
Повышение уровня триглицеридов, общего холестерина
|
Употребление алкоголя
|
Повышение уровня триглицеридов, холестерина ЛПВП
|
Гипотиреоз
|
Повышение уровня общего холестерина
|
Гипертиреоз
|
Снижение уровня общего холестерина
|
Нефротический синдром
|
Повышение уровня общего холестерина
|
Хроническая почечная недостаточность
|
Повышение уровня общего холестерина, триглицеридов, снижение ЛПВП
|
Цирроз печени
|
Снижение уровня общего холестерина
|
Обструктивные заболевания печени
|
Повышение уровня общего холестерина
|
Злокачественные новообразования
|
Снижение уровня общего холестерина
|
Синдром Кушинга
|
Повышение уровня общего холестерина
|
Пероральные контрацептивы
|
Повышение уровня триглицеридов, общего холестерина
|
Диуретики (тиазидные)
|
Повышение уровня общего холестерина, триглицеридов
|
Бета-блокаторы
|
Повышение уровня общего холестерина, снижение ЛПВП
|
Залогом успешной коррекции вторичных гиперлипопротеинемий является обнаружение и терапия основного заболевания. Так, рациональное заместительное лечение гормонами часто нормализует содержание липидов у больных сахарным диабетом и гипотиреозом; подобного результата можно достичь при отказе от алкоголя при индуцированной этанолом гипертриглицеридемии. При необратимой органической патологии – хронические заболевания почек, билиарный цирроз печени – гиполипидемическая терапия считается облигатной.
Современная классификация дислипопротеидемий (ДЛП)
Таблица 2.
Классификация ГЛП, ВОЗ (Д. Фредриксона)
-
Тип ГЛП
|
Повышенные липопротеиды
|
ОХС
|
ТГ
|
Распространенность
|
Степень атерогенности
|
Тип I
|
ХМ
|
Повышен
|
++++
|
<1%
|
Не атерогенен
|
Тип IIа
|
ЛПНП
|
++
|
Норма
|
10%
|
Высокая
|
Тип IIв
|
ЛПНП и ЛПОНП
|
++
|
++
|
40%
|
Высокая
|
Тип III
|
ЛППП
|
++
|
+++
|
<1%
|
Высокая
|
Тип IV
|
ЛПОНП
|
Норма
|
++ или +
|
45%
|
Умеренная*
|
Тип V
|
ЛПОНП и ХМ
|
++
|
++++
|
5%
|
Низкая
|
Примечание: * - IV тип ГЛП является атерогенным, если ему сопутствует низкая концентрация ХС ЛВП, а также другие метаболические нарушения: гипергликемия, ИР (инсулинорезистентность), НТГ (нарушенная толерантность к глюкозе).
Атерогенный потенциал крови формируется на основании взаимоотношения ЛПВП с другими классами ЛП. Наиболее часто используется формула А.Н. Климова для расчета коэффициента атерогенности (КА) или индекса атерогенности (ИА).
Достарыңызбен бөлісу: |