Тема Система цитокинов



Дата30.06.2017
өлшемі98.33 Kb.
Тема 5. Система цитокинов. Классификация цитокинов (интерлейкины, интерфероны, колониестимулирующие факторы, факторы роста, хемокины, факторы некроза опухоли). Цитокины про- и противовоспалительной природы. Роль цитокинов Th1 и Th2 клеток в регуляции дифференцировки и репарации в норме и при патологии. Цитокины и апоптоз. Цитокины в иммунопатогенезе стоматологических заболеваний.

Цитокины – класс полипептидных медиаторов межклеточного взаимодействия, участвующих в развитии иммунных реакций при внедрении патогенов, а также в реализации важнейших физиологических функций (воспаление, гемопоэз, эмбриогенез, регенерация тканей).

Цитокины играют важную роль в реализации, как врожденного, так и адаптивного иммунитета, осуществляя их взаимосвязь. В настоящее время известно около 200 цитокинов.


Классификации цитокинов на основе биологических эффектов

1.Интерлейкины (ИЛ-1-ИЛ-35) – регуляторные молекулы иммунной системы, обеспечивающие внутриклеточные взаимодействия и связь иммунной системы с другими системами организма.

2.Факторы некроза опухоли – цитокины с цитотоксическим и иммунорегуляторным действием – ФНОα и лимфотоксины (ЛТ).

3. Интерфероны – противовирусные агенты с выраженным иммунорегуляторным действием. Выделяют интерфероны I типа (ИФα, ИФβ, ИФδ, ИФκ, ИФω, ИФτ), интерфероны II типа (ИФγ) и интерфероноподобные цитокины.

4.Факторы роста гемопоэтических клеток – факторы роста стволовых клеток (ИЛ3, ИЛ7, ИЛ11, эритропоэтин, тромбопоэтин, ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ), регулирующие гемопоэз.

5.Хемокины (СС, СХС (ИЛ8), СХ3С), регулирующие хемотаксис различных клеток.

6.Факторы роста – участвуют в регуляции роста, дифференцировки и функциональных свойств различных тканей (фактор роста фибробластов, фактор роста эндотелиальных клеток, фактор роста эпидермиса) и трансформирующий фактор роста (ТФР).
Цитокины не обладают антигенной специфичностью, вырабатываются различными клетками организма, как правило, в ответ на активирующий стимул. Биологические эффекты цитокинов опосредуются через высокоспецифичные мембранные рецепторы. Цитокины формируют цитокиновую сеть. Одни цитокины могут индуцировать синтез других (каскад).

В сети цитокины могут действовать согласованно (синергизм). Например, воспалительные реакции стимулируются несколькими цитокинами – ИЛ1, ИЛ6, ФНОα. Действие цитокинов может быть антагонистическим: ИФγ торомозит выработку IgE.


Клетки-продуценты цитокинов

1.Основные продуценты цитокинов в реакциях врожденного иммунитета – макрофаги, моноциты, дендритные клетки. После взаимодействия микроорганизмов или их компонентов с паттерн-распознающими рецепторами (PRR) запускается синтез двух основных групп цитокинов – провоспалительные цитокины и интерфероны I типа.



Провоспалительные цитокины – ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8, ФНОα, хемокины

участвуют в развитии и регуляции воспаления и защищают организм от бактериальных инфекций.



Интерфероны I типа осуществляют противовирусную защиту за счет того, что:

  • блокируют репликацию вируса. Связываются с рецепторами неинфицированных клеток или клеток с началом репродукции вирусов, стимулируют синтез в них не менее 12 антивирусных белков, тормозящих репликацию вирусной ДНК и РНК и сборку вирусных частиц;

  • активируют функцию NK, осуществляющих лизис зараженных клеток;

  • стимулируют презентацию вирусных антигенов антигенпрезентирующими клетками.

2.В адаптивном иммунитете основные продуценты цитокинов – Т-хелперы, прежде всего Т-хелперы 1 и 2 типа.



Направление дифференцировки Th0 в Th1 или Th2 в периферических лимфоидных органах определяется многими факторами, такими как природа антигена, тип дендритной клетки, набор цитокинов, синтезируемых дендритной клеткой. Так, ИЛ12 стимулирует образование Th1, а ИЛ4 – Th2.

  • Т-хелперы 1 типа (Th1) вырабатывают ИФγ, ИЛ2, ИЛ3, ФНОα, ФНОβ, ГМ-КСФ, усиливающие клеточно-опосредованный иммунитет цитотоксического типа, направленный против вирусов, внутриклеточных патогенов и опухолей. Активируют макрофаги. Избыточная выработка Th1-цитокинов играет важную роль в развитии аутоиммунных реакций.

  • Т-хелперы 2 типа (Th2) дифференцируются под действием ИЛ4, который синтезируются дендритной клеткой в ответ не поступление аллергенов, гельминтов, бактерий. Th2 синтезируют типичные для них цитокины (ИЛ4, ИЛ5, ИЛ6, ИЛ10, ИЛ13, ИЛ21, ИЛ23, ГМ-КСФ), индуцирующие развитие гуморального иммунного ответа. При избытке ИЛ4, ИЛ5, ИЛ13 развиваются аллергические реакции.

Th1 и Th2 негативно регулируют активность друг друга. ИЛ4 и ИЛ10 подавляют функцию Th1, а ИФγ угнетает функцию Th2.

  • Th17 участвуют в реакциях воспаления и развитии аутоиммунных реакций.

  • Tfh-клетки (T-follicular helper) локализованы в В-клеточных фолликулах регионарных лимфатических узлов. Вырабатывают ИЛ21, стимулирующий развитие В-клеток в антителопродуценты.

  • Treg (CD4+ CD25+) – регуляторные клетки, способные подавлять функцию, как Th1, так и Th2 через синтез ТФРβ и ИЛ10.

Таким образом, многочисленные популяции Т-хелперов крайне важны для запуска и поддержание иммунного ответа. Нарушение функции тех или иных субпопуляций лежит в основе большинства патологий иммунной системы, включая иммунодефициты, аутоиммунные и аллергические заболевания.

3.Клетки соединительной ткани, эпителия, эндотелия секретируют аутокринные факторы роста (фактор роста фибробластов, эпителиальный фактор роста, ТФРβ) и цитокины, поддерживающие пролиферацию гемопоэтических клеток (ИЛ7, ИЛ15).
Характеристика основных цитокинов

  • Усиление реакций врожденного иммунитета и воспаления

ИЛ1 синтезируют макрофаги, В-лимфоциты, клетки эндотелия, фибробласты. ИЛ1 стимулирует хемотаксис фагоцитов, вазодилатацию, синтез белков острой фазы, синтез проста-гландинов с последующим повышением температуры. Способен увеличивать пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов.

ФНОα синтезируют моноциты/макрофаги. ФНОα усиливает реакции воспаления: привлекает и активирует нейтрофилы, лимфоциты, NK-клетки в очаг воспаления, повышает синтез белков острой фазы. Обладает противовирусной и противоопухолевой активностью. В высокой концентрации вызывает «метаболическое истощение» (кахексию), развитие ДВС, септический шок.

ИЛ6 синтезируют моноциты/ макрофаги, Т-лимфоциты. Появляется позднее ИЛ1 и ФНОα на завершающих этапах воспаления. Стимулирует синтез белков острой фазы воспаления, созревание гемопоэтических клеток, дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, Т-лимфоцитов – в ЦТЛ. Обладает противовирусной и противоопухолевой активностью.

ИЛ8 синтезируют моноциты/макрофаги, фибробласты, клетки эндотелия. Стимулирует хемотаксис нейтрофилов и других клеток в очаг воспаления, увеличивает выброс активных радикалов кислорода и других биоагрессиных веществ.



  • Интерфероны

ИФсинтезируют моноциты/макрофаги, В-лимфоциты. Противовирусное и анти-пролиферативное действие, стимуляция NK-клеток, увеличение синтеза ИЛ12 и Th1.

ИФβ синтезируют фибробласты, эндотелиоциты, макрофаги. Эффект тот же.

ИФγ синтезируют Т-лимфоциты, NK-клетки. Активация моноцитов, макрофагов, NK-клеток. Усиление образования оксида азота, внутриклеточного киллинга патогенов.


  • Усиление реакций адаптивного иммунитета

ИЛ2 синтезируют Т-лимфоциты – Th1 (хелперы 1 типа) и ЦТЛ (Т-киллеры). ИЛ2 стимулирует пролиферацию и активацию Т-клеток, активацию NK.

ИЛ4 синтезируют Th2 (хелперы 2 типа). Стимулирует пролиферацию и активацию В-лимфоцитов. Увеличивает выработку IgE. Ингибирует клеточный иммунитет.

ИЛ5 синтезируют Th2, активированные тучные клетки. Стимулирует рост и дифференцировку В-лимфоцитов, увеличивает синтез IgA, IgE, стимулирует пролиферацию эозинофилов и выброс ими основного белка.

ИЛ12 вырабатывают макрофаги, дендритные клетки. Стимулирует дифференцировку Th1, увеличивает цитотоксичность Т-киллеров, NK-клеток.

ИЛ13 синтезируют Th2. Стимулирует рост и диффренцировку В-лимфоцитов, способствует увеличению синтеза IgE, IgG4.

ИЛ15 синтезируют моноциты. Стимулирует пролиферацию и рост интраэпителиальных лимфоцитов.

ИЛ16 синтезируют CD8+лимфоциты. Активируют хемотаксис и пролиферацию Т-хелперов (CD4+), моноцитов и эозинофилов.

ИЛ17 синтезируют Th17. Усиление продукции ИЛ6, ИЛ8, стимуляция фибробластов.

ИЛ18 синтезируют макрофаги. Индукция выработки ИФγ, активация NK-клеток.
Усиление и созревание клеток-предшественников

ГМ-КСФ (гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор) синтезируют макрофаги, Т-лимфоциты, эндотелий, фибробласты. Стимулирует рост и дифференцировку клеток-предшественнников моноцитов и нейтрофилов

Г-КСФ синтезируют макрофаги, фибробласты. Стимулирует рост и дифференцировку предшественников нейтрофилов.

М-КСФ синтезируют моноциты, фибробласты. Стимулирует рост и дифференцировку предшественников моноцитов.
Цитокины с регуляторной функцией

ИЛ10 синтезируют Th2. Подавляет продукцию цитокинов.

ТФРβ синтезируют Т- и В-лимфоциты, моноциты. Подавляет выработку провоспалительных цитокинов, стимулирует репаративные процессы.
Хемокины

ИЛ8 синтезируют моноциты/макрофаги, фибробласты, клетки эндотелия. Стимулирует хемотаксис нейтрофилов и других клеток в очаг воспаления, увеличивает выброс активных радикалов кислорода и других биоагрессиных веществ.

RANTES, МСP1 синтезируют моноциты/макрофаги, фибробласты, клетки эндотелия. Фактор хемотаксиса для эозинофилов и моноцитов.

Цитокины и воспаление. Локальные и системные эффекты цитокинов

Цитокины в зависимости от действия на воспалительный процесс подразделяются на 2 группы – провоспалительные (ИЛ1, ИЛ6, ФНОα, ИЛ17, ИЛ18) и противовоспалительные (ИЛ4, ИЛ10, ТФРβ).

На локальном уровне при действии патогенов или повреждающих факторов формируется типичная воспалительная реакция с ее классическими проявлениями: развитием отека, покраснения, появлением болевого синдрома. Развитие местной воспалительной реакции опосредуют нейтрофилы, моноциты, макрофаги, а также клетки эндотелия и фибробласты.

Первыми на внедрение патогена реагируют дендритные клетки и макрофаги. Распознавание патогенов и их продуктов происходит с помощью Toll-рецеторов. В результате передачи сигналов начинается синтез провоспалительных цитокинов и макрофагах. Одним из ранних эффектов провоспалительных цитокинов является увеличение экспрессии адгезивных молекул на эндотелиальных клетках и моноцитах, что приводит к эмиграции этих клеток из крови. В лейкоцитах под действием цитокинов увеличивается выработка кислородных радикалов, антимикробных пептидов. Увеличивается фагоцитоз, бактерицидная активность макрофагов и нейтрофилов, что приводит к элиминации патогена.



В то же время провоспалительные цитокины активируют метаболизм соединительной ткани, стимулируют пролиферацию фибробластов и клеток эпителия, что важно для заживления. При избыточной секреции провоспалительных цитокинов и поступлении их в кровь реализуются системные эффекты.

Действие провоспалительных цитокинов на ЦНС. Цитокины действуют на центр терморегуляции, вызывая повышение температуры, что является эффективной защитной реакцией организма, поскольку при высокой температуре уменьшается способность бактерий к размножению, однако увеличивается пролиферативная активность иммунных клеток. Высокие концентрации цитокинов снижают аппетит, изменяют поведенческие реакции.

В печени под влиянием цитокинов увеличивается синтез белков острой фазы воспаления, однако снижается синтез альбумина. При развитии системной воспалительной реакции наблюдается изменение ионного состава плазмы крови – снижение уровня железа и цинка. Влияние на кроветворную систему связано с существенной активацией гемопоэза с увеличением количества лейкоцитов и их функциональной активности. Под действием цитокинов отмечается увеличение свертываемости крови. Высокие концентрации цитокинов оказывают влияние на костную и мышечную системы, вызывая резорбцию костной и хрящевой ткани. Что наблюдается при пародонтите.

Агрессивный цитокиновый ответ при ряде инфекций представляет большую проблему, нежели сама инфекция. Так у пациентов с молниеносной грамотрицательной инфекцией развивается сепсис, приводящий к шоку и полиорганной недостаточности. В связи с этим исследование регуляции провоспалительных цитокинов и применение антицитокиновых препаратов имеют большое значение.
Каталог: userfiles -> depts -> immunology
immunology -> Непереносимость изделий из латекса, гипса. Непереносимость металлических зубных протезов. Патогенез, диагностика, профилактика, принципы лечения. Амальгамы, влияние на ткани полости рта и организма
immunology -> Тема Врожденный иммунитет
immunology -> Тесты к занятию «Воспалительные заболевания ротовой полости»
immunology -> Методическая разработка для студентов по проведению практического занятия по учебной дисциплине «Иммунология»
immunology -> Аллергический ринит Какие препараты не включены в стандарты лечения сезонного
immunology -> Занятие. Аллергический ринит (АР) – j 30. 1 – j 30. 4 Определение
immunology -> Занятие Лекарственная аллергия
immunology -> 1. В каком возрасте проявляется тяжелый комбинированный иммунодефицит (ткид)?
immunology -> Рецидивирующие инфекции ротовой полости Герпетическая инфекция, кожно-слизистая форма


Достарыңызбен бөлісу:


©stom.tilimen.org 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет