Сопоставление пространственной структуры моноаминоксидазы б с компьютерной моделью активного центра этого фермента



Pdf көрінісі
Дата18.09.2018
өлшемі14.56 Kb.

Сопоставление пространственной структуры моноаминоксидазы Б 

с компьютерной моделью активного центра этого фермента. 

А.В.Веселовский, В.С.Скворцов, А.Е.Медведев, А.С.Иванов  

Государственное 

учреждение 

Научно-исследовательский 

институт 

биомедицинской химии им. В.Н.Ореховича РАМН, Москва 

veselov@ibmh.msk.su 

 

Несмотря  на  успехи  в  определении  пространственных  структур  белков,  для 



многих  фармакологически  значимых  мишеней  их  трехмерная  структура  остается 

неизвестной.  Однако  для  направленного  поиска  и  конструирования  новых  лигандов 

этих  белков  методами  компьютерного  моделирования  достаточно  знать  только 

структуру их активного центра, а не целого белка. Поэтому ранее нами был предложен 

метод  построения  компьютерной  модели  активного  центра  фермента  с  неизвестной 

пространственной  структурой  на  основании  анализа  структуры  эффективных 

ингибиторов этого фермента (метод слепка). Используя данный метод, были построены 

модели пространственных структур активных центров моноаминоксидазы (МАО) А и 

Б.  Ингибиторы  этого  фермента  используют  в  медицинской  практике  в  качестве 

антидепрессантов и для лечения болезни Паркинсона. Это определило активный поиск 

новых  лигандов  этих  ферментов.  Долгое  время  пространственная  структура  этих 

ферментов  оставалась  неизвестной.  Но  в  конце 2001 года  была  определена 

пространственная  структура  МАО  Б  в  комплексе  с  необратимым  ингибитором  этого 

фермента.  Это  позволило  провести  прямую  проверку  достоверности  построенного 

слепка активного центра этого фермента.  

Для  идентификации  места  связывания  ингибиторов  с  активным  центром  был 

проведен  докинг  программой DockSearch ингибиторов  МАО  Б,  которые  были 

использованы при построении слепка, в район активного центра фермента. Оказалось, 

что  только 7 из 28 молекул  могут  поместиться  в  активный  центр  фермента.  В  тоже 

время  на  поверхности  белка,  рядом  с  входом в активный центр расположена область, 

которая  может  связывать  все  ингибиторы.  Анализ  энергий  связывания  лигандов  в 

активном  центре  и  на  поверхности  показал,  что  эти  величины  выше  для  комплексов 

ингибиторов  с  активным  центром.  По-видимому,  область  связывания  на  поверхности 

белка перед входом в канал активного центра является первичным местом связывания 

лигандов перед их диффузией в активный центр. 


Все  использованные  для  построения  слепка  и  докирования  в  активный  центр 

фермента  ингибиторы  являются  конкурентными  и  эффективно  тормозят  его 

активность,  т.е.  они  должны  располагаться  в  активном  центре.  Неспособность 

большинства ингибиторов поместиться в полость активного центра МАО Б указывает, 

что  при  кристаллизации  или  при  образовании  комплекса  фермента  с  необратимым 

ингибитором  произошло  изменение  структуры  активного  центра.  Тогда  при 

использовании  этой  структуры  для  компьютерного  поиска  возможна  потеря  новых 

потенциальных лигандов. В то время как использование модели слепка на первом этапе 

поиска структур лигандов может учесть эти возможные артефакты.  

Таким  образом,  сопоставление  слепка  активного  центра  МАО  Б  с 

пространственной  структурой  белка  показал,  что  предложенный  метод  построения 

слепка  активного  центра  позволяет  в  общих  чертах  предсказать  структуру  активного 



центра фермента с неизвестной пространственной структурой.  

 


Достарыңызбен бөлісу:


©stom.tilimen.org 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет