Роль прегабалина в лечении оксалиплатин-индуцированной сенсорной нейропатии

Роль прегабалина в лечении оксалиплатин-индуцированной сенсорной нейропатии

Хроническая сенсорная нейропатия обычно развивается при кумулятивных дозах 780-850 мг/м2 у 10-15% пациентов. Дизестезии и парестезии, не связанные с холодом, могут прогрессировать в сенсомоторную дискоординацию и сенсорную атаксию. У большинства пациентов через 6-12 мес после завершения терапии оксалиплатином нейротоксичность уменьшается с 3 степени до 1 степени и ниже. При этом уменьшение выраженности симптомов обратно коррелирует с кумулятивной дозой препарата.

В отличие от хронической нейропатии, острая транзиторная периферическая сенсорная нейропатия, проявляющаяся в первые часы инфузии или в пределах 1-2 дней от начала лечения, отмечается у большинства пациентов. У больных наблюдаются парезестезии или дизестезии в дистальных отделах конечностей и периоральной области, и их триггером часто выступает холод. Также описаны транзиторные, индуцируемые холодом, ощущения нехватки воздуха и трудности глотания, известные как фаринголарингеальная дизестезия. В более редких случаях могут развиваться двигательные нарушения. Спазмы, подергивания и длительные сокращения мышц могут ассоциироваться со значительным дистрессом пациентов. Эти симптомы имеют тенденцию к спонтанному разрешению в пределах часов или дней и часто рецидивируют при возобновлении терапии.

Кумулятивная токсичность оксалиплатина может быть обусловлена прямым повреждающим действием на нейроны, о чем свидетельствуют морфологические изменения ганглиев дорсальных корешков при интраперитонеальном введении препарата на экспериментальных моделях. Тем не менее при исследовании биоптатов, полученных у пациентов с сенсорными симптомами, признаки аксональной дегенерации не обнаруживались или имели легкий характер. Острые эффекты оксалиплатина на нейроны включают взаимодействие с натриевыми каналами, расположенными на клеточных мембранах. В клиническом исследовании I фазы, в котором игольная электронейромиография и оценка нервной проводимости выполнялись до и после лечения, были выявлены четкие признаки обратимой гипервозбудимости периферических двигательных нейронов, вызываемой оксалиплатином. Для других платиносодержащих препаратов этот эффект не описан. Впоследствии было выявлено, что оксалиплатин воздействует на вольтажзависимые натриевые каналы путем трансформации в оксалат – внутриклеточный хелатор кальция, вызывающий острые нейротоксические эффекты, схожие с таковыми при отравлении этиленгликолем.

На основании вышеприведенных данных было предложено использовать нейромодулирующие препараты для ведения острой и хронической нейротоксичности оксалиплатина. В ретроспективных исследованиях и ряде клинических случаев были получены указания на перспективность применения с этой целью сульфата магния, кальция глюконата внутривенно и пероральных препаратов кальция, глутамина, ацетил-L-карнитина, альфа-липоевой кислоты, экстракта гинкго билоба, N-ацетилцистеина, целекоксиба, амифостина и глутатиона.

Острый синдром гипервозбудимости, обусловленный оксалиплатином, с частичным успехом пытались лечить противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин и габапентин. Карбамазепин снижает быстрые повторные разряды потенциала действия путем усиления инактивации натриевых каналов. Габапентин и прегабалин являются аналогами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), по сравнению с карбамазепином, они лучше переносятся и назначаются по более простой схеме. Кроме того, габапентин и прегабалин не взаимодействуют с рецепторами ГАМКА/ГАМКВ и вольтажзависимыми натриевыми каналами. Точка приложения этих препаратов одинаковая – белок альфа-2-дельта, вспомогательная субъединица вольтажзависимых кальциевых каналов. В многочисленных исследованиях установлено, что габапентин и прегабалин снижают ток кальция через клеточные мембраны нейронов, а также в некоторой степени уменьшают кальцийзависимое высвобождение синаптических нейротрансмиттеров из тканей неокортекса.

Следует отметить, что габапентин не продемонстрировал значимой эффективности в лечении химиотерапевтически индуцированной, в частности оксалиплатин-индуцированной, нейропатии. Например, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Wong и соавт. (2005) с участием пациентов с химиотерапевтически индуцированной периферической нейропатией габапентин не уменьшал интенсивность боли и выраженность сенсорной нейропатии по шкале ECOG.

Прегабалин – противоэпилептический препарат, одобренный в США и Европе для применения в качестве вспомогательной терапии парциальных припадков у взрослых пациентов. Препарат также используется в лечении боли при диабетической нейропатии и постгерпетической невралгии. Прегабалин имеет структурную схожесть с габапентином, но в отличие от последнего обладает значительно лучшей биодоступностью (>90%), при этом его всасывание в пищеварительном тракте является дозозависимым. В литературе описан клинический случай назначения прегабалина при оксалиплатин-индуцированном синдроме гипервозбудимости у пациента с аденокарциномой поджелудочной железы, получавшего химиотерапию оксалиплатином и гемцитабином. Прегабалин использовался в дозе 150 мг в сутки, и у пациента наблюдалось драматическое улучшение симптомов уже через 12 ч от начала приема, а через 72 ч симптомы практически полностью разрешились.

С учетом этих данных целью настоящего исследования было изучить эффективность и безопасность прегабалина в лечении нейропатической боли, связанной с оксалиплатином, у пациентов со злокачественными новообразованиями гастроинтестинального тракта.

Методы

В период 2006-2008 гг. в исследование включили 23 пациента с верифицированными злокачественными опухолями гастроинтестинального тракта, которые находились на лечении в госпитале Йельского университета и в составе химиотерапии получали оксалиплатин. Критерием включения была оксалиплатин-индуцированная сенсорная нейропатия 2 или 3 степени в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC) США. Пациенты с ранее диагностированной нейропатией, ассоциированной с сахарным диабетом, злоупотреблением алкоголем, заболеваниями центральной нервной системы или нейротоксической химиотерапией, из участия исключались.

Неврологические симптомы оценивали до начала лечения прегабалином и затем каждые 2 нед по критериям NCI-CTC, при этом учитывались интенсивность и длительность симптомов. Кроме того, оценивалось влияние нейропатии на повседневное функционирование. Прегабалин назначали перорально в стартовой дозе 150 мг/сут; при хорошей переносимости дозу повышали до максимальной – 150 мг 3 раза в сутки). Первичной конечной точкой, характеризующей эффективность, было уменьшение сенсорной нейропатии. Ответ на прегабалин оценивали по снижению степени нейропатии по крайней мере на 1 по критериям NCI-CTC.

Результаты

Демографические характеристики. Из 23 участников 15 больных колоректальным раком получали химиотерапию по схеме FOLFOX (5-фторурацил, оксалиплатин, лейковорин), 2 пациента с раком желудка – схему EOX (эпирубицин, оксалиплатин, капецитабин) и 6 больных раком поджелудочной железы – схему GemOx (гемцитабин, оксалиплатин).

Титрация дозы. У 5 (22%) из 23 пациентов стартовую дозу прегабалина (150 мг/сут) увеличили до 150 мг 3 раза в сутки, что позволило повысить эффективность при хорошей переносимости. У 12 больных (52%) дозу увеличили до 3000 мг/сут; из них у 7 (58%) пациентов получен терапевтический эффект при хорошей переносимости, у 4 (34%) больных лечение отменили вследствие отсутствия эффекта и 1 (8%) участник прекратил принимать препарат из-за набора веса. У 5 (22%) больных из 23 стартовую дозу 150 мг/сут увеличить не удалось, при этом двое из них продолжали получать эту дозу, а у 3 пациентов препарат отменили вследствие побочных эффектов со стороны центральной нервной системы.

Эффективность/ответ на лечение. Терапевтический эффект прегабалина начинал проявляться через 2-6 нед. Большинство пациентов продолжали получать препарат даже после прогрессирования заболевания на фоне лечения оксалиплатином (15 из 21). У этих 15 больных длительность приема прегабалина составила от 4 нед до 24 мес. У 3 (13%) пациентов из 23, получавших прегабалин, оксалиплатин-индуцированная нейропатия уменьшилась с 3 степени до 2, у 2 (9%) больных – с 3 степени до 1 и у 6 (26%) участников – со 2 степени до 1. Среди больных с нейропатией 3 степени улучшение наблюдалось во всех случаях. Прегабалин проявлял максимальную эффективность при назначении в дозе 150 мг 3 раза в сутки, затем следовала доза 300 мг/сут.

Безопасность. Основными негематологическими побочными эффектами прегабалина были головокружение (57%), головная боль (26%), сонливость (22%), сухость во рту (17%), атаксия (17%), тремор (13%), периферические отеки (13%), увеличение массы тела (13%), затуманенное зрение (13%), запор (9%), диплопия (4%), спутанность сознания (4%) и вертиго (4%). Единственным проявлением гематологической токсичности была тромбоцитопения 1 степени, тем не менее нельзя исключать связь этого побочного эффекта с химиотерапией.

Таким образом, исследование показало, что прегабалин значительно уменьшает тяжесть оксалиплатин-индуцированной нейропатии. Эти многообещающие результаты свидетельствуют о необходимости проведения более крупного плацебо-контролируемого исследования для оценки эффективности и безопасности прегабалина у пациентов, получающих оксалиплатин.

Список литературы находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.