«противовирусные средства. Противогрибковые средства»



Дата23.04.2017
өлшемі310.89 Kb.
түріЛекция
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН
ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
КАФЕДРА ФАРМАКОЛОГИИ

«УТВЕРЖДАЮ»

проректор по учебной работе ТМА

профессор Тешаев О.Р.

«_____»____________2013

Предмет: фармакология

ЛЕКЦИЯ

для студентов 3 курса лечебного, медико-педагогического,



медико-профилактического факультетов

на тему:
«ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА.



ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА»

Ташкент – 2013


Составитель: Зайцева О.А. - доцент кафедры фармакологии


Лекция рассмотрена на:

- заседании кафедры, протокол № ____ от «____»______________2013 г.


Зав. кафедрой фармакологии, проф. Шаисламов Б.Ш.

- заседании цикло-предметной секции медико-биологических дисциплин ЦМК ТМА,

протокол № _____ от «____»______________2013 г.

Председатель ЦПС медико-биологических дисциплин,

проф. Юлдашев А.Ю.



Модель технологии обучения на лекции по предмету фармакология

Тема: Противовирусные средства. Противогрибковые средства.

Количество студентов: 20-40

Время - 2 часа (90 мин)

Форма тематического занятия: лекция - информация



План лекции

1. Общая характеристика, классификация противовирусных средств.

2. Фармакодинамика, фармакокинетика, побочные эффекты, показания и противопоказания к применению противовирусных средств.

3. Общая характеристика, классификация противогрибковых средств.

4. Фармакодинамика, фармакокинетика, побочные эффекты, показания и противопоказания к применению противогрибковых средств.




Цель лекции:

сформировать знание о противовирусных и противогрибковых средствах.

Педагогические задачи:

- ознакомить с общим представлением о противовирусных и противогрибковых средствах;

- рассказать классификацию противовирусных и противогрибковых средств;

- охарактеризовать основные эффекты противовирусных и противогрибковых средств;

- разъяснить механизмы действия противовирусных и противогрибковых средств;

- изложить побочные эффекты противовирусных и противогрибковых средств;

- объяснить показания и противопоказания к применению противовирусных и противогрибковых средств;

- раскрыть особенности применения противовирусных и противогрибковых средств в педиатрии.



Результаты учебной деятельности:

студент должен:



  • рассказать общую характеристику противовирусных и противогрибковых средств;

  • рассказать классификацию противовирусных и противогрибковых средств;

  • описать основные эффекты противовирусных и противогрибковых средств;

  • рассказать механизмы действия противовирусных и противогрибковых средств;

  • перечислить побочные эффекты, вызываемые противовирусными и противогрибковыми средствами;

  • перечислить показания и противопоказания к применению противовирусных и противогрибковых средств;

  • рассказать особенности применения противовирусных и противогрибковых средств в педиатрии.

Методы и

техника обучения



Лекция – информация,

Техники: блиц-опрос, фокусирующие вопросы.



Средства обучения


Текст лекции, лазерный проектор, визуальные материалы, информационное обеспечение.

Формы обучения

Коллективная, фронтальная работа.

Условия обучения

Аудитория, приспособленная для работы с ТСО.

Способы и средства обратной связи

Устные вопросы.


Технологическая карта лекции

Этапы

время


Деятельность

Преподавателя

Студента

1 этап

Введение

(5 минут)


1.1.Сообщает тему, цель, планируемые результаты лекции, план ее проведения.

1.1.Слушают.

2 этап


Актуализация знаний

(5 минут)



2.1. С целью актуализации знаний студентов задает фокусирующие вопросы:

1. Каковы биологическое значение интерферонов?

2. Какие препараты применяются для лечения, профилактики гриппа?

3. Какие препараты применяются для лечения дерматомикозов?

4. Какие препараты применяются для лечения кандидамикозов?


2.1. Отвечают на вопросы.


3 этап


Информационный

(75 минут)


3.1. Последовательно излагает материал лекции по вопросам плана с выведением на экран слайдов и комментируя их содержание. Акцентирует внимание на ключевых моментах темы, предлагает их записать.

3.2. Проводит блиц-опрос и использует систему фокусирующих вопросов:


  1. Какова классификация противовирусных средств?

  2. Каковы механизмы действия противовирусных средств?

  3. Каковы показания к применению ремантадина, метисазона, оксолина?

  4. Каковы свойства, применение интерферонов?

  5. Каковы механизм действия, свойства, применение противоретровирусных средств?

  6. Какова классификация противогрибковых средств?

  7. Каковы особенности, применение амфотерицина В?

  8. Каковы показания к применению гризеофульвина?

  9. Каковы особенности, применение леворина?

  10. В сочетании с какими препаратами целесообразно применять нистатин?




3.1. Обсуждают содержание слайдов. Записывают необходимую информацию в лекционную тетрадь.

3.2. Отвечают на вопросы.

4 этап


Заключительный

(5 минут)



4.1.Делает итоговое заключение по теме, концентрирует внимание студентов на главном, сообщает о важности проделанной работы для будущей профессиональной деятельности.

4.2. Предлагает студентам задавать вопросы и отвечает на них.



4.1. Слушают, записывают.
4.2. Уточняют, задают вопросы.


ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

Создание противовирусных средств — одна из наиболее сложных задач химиотерапии инфекций. Связано это с тем, что РНК- и ДНК-содержащие вирусы явля­ются облигатными внутриклеточными паразитами. В процессе размножения ви­русы в основном используют аппарат биосинтеза клеток макроорганизма, определенным образом модифицируя его. В связи с этим крайне трудно находить избирательно действующие средства, которые поражали бы вирусы, не повреждая клетки «хозяина». Однако некоторые вирусы (например, вирус простого герпеса, вирус опоясывающего лишая и др.) после проникновения в клетки индуцируют образование своих ферментов, которые могут отличаться от аналогичных фермен­тов самой клетки. К числу таких ферментов относится, например, ДНК-полимераза. Так, ациклогуанозин (ацикловир), проникая в клетку, фосфорилируется и в виде трифосфата угнетает ДНК-полимеразу вируса простого герпеса (в большей сте­пени, чем ДНК-полимеразу клетки). Кроме того, это соединение встраивается в ДНК вируса. Рибавирин в виде 5-трифосфата специфически угнетает вирусную РНК-полимеразу. Показано, что азидотимидин ингибирует обратную транскриптазу вирионов ВИЧ-инфекции. Препараты пептидной структуры (саквинавир) избира­тельно ингибируют протеазы ВИЧ. Открыты противогриппозные средства, ингибирующие вирусный фермент нейраминидазу. Полученные данные весьма перспек­тивны для создания новых избирательно действующих противовирусных средств. Направленность действия противовирусных средств может быть различной и касается разных стадий взаимодействия вируса с клеткой. Так, известны веще­ства, которые угнетают:

1) адсорбцию вируса на клетке и(или) проникновение его в клетку (γ-глобулин);

2) процесс высвобождения («депротеинизации») вирусного генома (мидантан, ремантадин);

3) синтез «ранних» вирусных белков-ферментов (гуанидин);

4) синтез нуклеиновых кислот (зидовудин, ацикловир, видарабин, идоксуридин и другие аналоги нуклеозидов);

5) синтез «поздних» вирусных белков (саквинавир);

6) «сборку» вирионов (метисазон).

Кроме того, попадая в организм, вирусы вызывают образование клетками био­логически активного гликопротеина интерферона и включение гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Вирусные белки, являясь сильными антигена­ми, вызывают образование антител, нейтрализующих действие вирусов. Созда­ние лекарственных средств, стимулирующих биосинтез интерферона и антителообразование, также перспективно в борьбе с вирусными инфекциями.

Противовирусные вещества, которые применяют в качестве лекарственных средств, могут быть представлены следующими группами:

Синтетические средства

Аналоги нуклеозидов - зидовудин, ацикловир, видарабин, ганцикловир, трифлуридин, идоксуридин

Производные пептидов — саквинавир

Производные адамантана — мидантан, ремантадин

Производное индолкарбоновой кислоты — арбидол

Производное фосфономуравьинои кислоты — фоскарнет

Производное тиосемикарбазона — метисазон

Биологические вещества, продуцируемые клетками макроорганизма

Интерфероны

Большая группа эффективных противовирусных средств представлена произ­водными пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов. Они являются антиметабо­литами, ингибирующими синтез нуклеиновых кислот.

В последние годы особенно большое внимание привлекли противоретровирусные препараты, к которым относятся ингибиторы обратной транскриптазы и ин­гибиторы протеаз. Повышенный интерес к этой группе веществ связан с их при­менением при лечении синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Вызывается он специальным ретровирусом — вирусом иммунодефицита челове­ка (ВИЧ; НIV). Терапия СПИДа требует применения противоретровирусных, а также симптоматических средств.

Противоретровирусные препараты, эффективные при ВИЧ-инфекции, представлены следующими группами.

/. Ингибиторы обратной транскриптазы

А. Нуклеозиды

Зидовудин

Диданозин

Зальцитабин

Ставудин

Б. Ненуклеозидные соединения

Невирапин

Делавирдин

Эфавиренц

2. Ингибиторы ВИЧ-протеазы
Индинавир
Ритонавир
Саквинавир
Нельфинавир

Одним из противоретровирусных соединений является производное нуклеозидов азидотимидин (З-азидо-3-дезокситимидин), получивший название зидовудин (азидотимидин, ретровир). Принцип действия зидовудина заключается в том, что он, фосфорилируясь в клетках и превращаясь в трифосфат, ингибирует обратную транскриптазу вирионов, препятствуя образованию ДНК из вирусной РНК. Это подавляет синтез иРНК и вирусных белков, что и обеспечивает лечебный эффект. Препарат хорошо всасывается. Биодоступность значительная. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Около 75% препарата метаболизируется в печени (образуется глюкуронид азидотимидина). Часть зидовудина выделяется в неизмененном виде почками.

Применение зидовудина следует начинать возможно раньше. Его терапевтический эффект проявляется в основном в первые 6—8 мес от начала лечения. Зидовудин не излечивает больных, а лишь задерживает развитие заболевания. Следует учитывать, что к нему развивается устойчивость ретровируса.

Из побочных эффектов на первое место выступают гематологические нарушения: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, панцитемия. Возможны головная боль, бессонница, миалгия, угнетение функции почек.

В отношении ВИЧ эффективен также ставудин (зерит). Он является синте­тическим аналогом тимидина. В организме превращается в трифосфат, который и подавляет репликацию вирусов ВИЧ за счет ингибирования обратной транскриптазы и угнетения синтеза ДНК, иРНК и вирусных белков.

Хорошо и быстро всасывается при энтеральном введении; биодоступность высокая. Быстро накапливается в плазме крови. С белками плазмы крови связы­вается в незначительной степени. Основная часть препарата и его метаболитов выделяется почками.

Применяется для лечения ВИЧ-инфицированных больных после продолжи­тельного использования зидовудина. Вводится энтерально.

Из побочных эффектов отмечаются периферическая нейропатия, головная боль, лихорадка, диспепсические нарушения, анорексия, бессонница, аллерги­ческие реакции.

Для лечения ВИЧ-инфекций, в том числе СПИДа, предложены также диданозин (видекс) и зальцитабин (хивид). Оба препарата ингибируют обратную транскриптазу вирусов. Из побочных эффектов чаще всего наблюдается перифе­рическая нейропатия. Возможны обострение хронического панкреатита, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, диспепсические явления, нарушения со сторо­ны функции печени (для диданозина). Применяют эти препараты последовательно с зидовудином или в случае неэффективности последнего. Вводят внутрь.

К этой же группе относятся ламивудин, абакавир.

К ненуклеозидным противоретровирусным препаратам относятся невирапин (вирамун), делавирдин (рескриптор), эфавиренц (сустива). Они оказывают прямое неконкурентное ингибирующее действие на обратную транскриптазу. Свя­зываются с этим ферментом в другом месте по сравнению с нуклеозидными со­единениями. Имеются данные о том, что эти вещества оказывают блокирующее влияние на ДНК-полимеразу. Активно метаболизируются в печени цитохромом Р-450. Метаболиты выделяются почками. Применяются только при инфицировании ВИЧ-1.

Из побочных эффектов чаще всего возникает кожная сыпь, повышается уро­вень трансаминазы.

Для лечения ВИЧ-инфекции предложена новая группа препаратов - ингиби­торы протеаз ВИЧ. Эти ферменты, регулирующие образование структурных бел­ков и ферментов вирионов ВИЧ, необходимы для размножения ретровирусов. При недостаточном их количестве образуются незрелые предшественники ви­руса, что задерживает развитие инфекции. Аспартатпротеаза ВИЧ по структуре существенно отличается от аналогичных ферментов человека, что позволяет создавать препараты указанного типа с выраженной избирательностью проти­вовирусного действия.

К этой группе относятся производные пептидов — саквинавир (инвираза), нельфинавир (вирасепт), индинавир, ритонавир и др. Имеющиеся клини­ческие данные свидетельствуют о выраженной противоретровирусной активнос­ти синтезированных ингибиторов ВИЧ-протеаз.

Более широко исследован в клинике саквинавир (инвираза). Он является вы­сокоактивным и избирательным ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Несмот­ря на низкую биодоступность препарата (~ 4%), удается достигать таких концен­траций его в плазме крови, которые подавляют размножение ретровирусов. Большая часть вещества связывается с белками плазмы крови. Вводится препа­рат внутрь. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические расстройства, повышение активности печеночных трансаминаз, нарушения липидного обме­на, гипергликемия. Возможно развитие устойчивости вирусов к саквинавиру.

При лечении ВИЧ-инфекции наиболее эффективно сочетанное применение ингибиторов протеаз ВИЧ с другими препаратами (например, саквинавир + зидовудин; саквинавир + зидовудин + зальцитабин).

Значительным достижением является создание избирательно действующих противогерпетических средств, являющихся синтетическими производными нуклеозидов. К числу высокоэффективных препаратов данной группы относится ацикловир (зовиракс). По химической структуре это аналог пуриновых нуклеозидов. В клетках ацикловир фосфорилируется. В инфицированных клетках дей­ствует в виде трифосфата, оказывая ингибирующее влияние на ДНК-полимеразу вируса, что угнетает репликацию вирусной ДНК. Как уже отмечалось, последняя значительно (в сотни раз) чувствительнее аналогичного фермента клеток макро­организма.

Всасывание ацикловира из желудочно-кишечного тракта неполное. Макси­мальная концентрация определяется через 1-2 ч. Биодоступность около 20%. С белками плазмы связывается 12—15% вещества. Вполне удовлетворительно про­ходит через гематоэнцефалический барьер.

Назначают препарат в основном при простом герпесе (Herpes simplex), при по­ражении глаз, гениталий и герпетических поражениях другой локализации, иногда при опоясывающем лишае (Varicella zoster), а также при цитомегаловирусной ин­фекции. Вводят ацикловир внутрь, внутривенно (в виде натриевой соли) и местно. При местном применении может отмечаться небольшой раздражающий эф­фект. При внутривенном введении ацикловира иногда возникают нарушение функции почек, энцефалопатия, флебит, кожная сыпь. При энтеральном введе­нии отмечаются тошнота, рвота, диарея, головная боль.

Новый противогерпетический препарат валацикловир (валтрекс) - L-валиловый эфир ацикловира — отличается от ацикловира большей биодоступностью при энтеральном приеме (для валацикловира биодоступность ~ 54%, т.е. существенно выше, чем у ацикловира). Это пролекарство;при первом его прохождении через кишечник и печень высвобождается ацикловир, который и обеспечивает противогерпетическое действие.

К этой же группе относятся фамцикловир и его активный метаболит ганцикловир, сходные по фармакодинамике с ацикловиром.

Эффективным препаратом является также видарабин (аденин арабинозид). Проникнув в клетку, видарабин фосфорилируется. Угнетает вирусную ДНК-по­лимеразу. При этом подавляется репликация крупных ДНК-содержащих вирусов. В организме частично превращается в менее активный в отношении вирусов гипоксантина арабинозид.

Видарабин с успехом применяется при герпетическом энцефалите (вводят путем внутривенной инфузии), снижая летальность при этом заболевании на 30-75%. Иногда его используют при осложненном опоясывающем лишае. Эффективен при герпетическом кератоконъюнктивите (назначают местно в мазях). В последнем случае он в меньшей степени вызывает раздражение и меньше угнетает заживле­ние роговицы, чем идоксуридин. Легче проникает в более глубокие слои ткани (при лечении герпетического кератита). Возможно применение видарабина при аллергических реакциях на идоксуридин и при неэффективности последнего.

Из побочных эффектов возможны диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея), кожная сыпь, нарушения со стороны ЦНС (галлюцинации, психозы, тремор и др.), тромбофлебит на месте введения.

Местно используют трифлуридин и идоксуридин.

Трифлуридин является фторированным пиримидиновым нуклеозидом. Угнетает синтез ДНК. Применяется при первичном кератоконъюнктивите и возвратном эпителиальном кератите, вызванном вирусом простого герпеса (тип 1 и 2). Раствор трифлуридина наносят местно на слизистую оболочку глаза. Возможны преходящее раздражающее действие, отек век.

Идоксуридин (керецид, идуридин, офтан-IDU), являющийся аналогом тимидина, встраивается в молекулу ДНК. В связи с этим он подавляет репликацию отдельных ДНК-содержащих вирусов. Применяют идоксуридин местно при гер­петической инфекции глаз (кератите). Может вызывать раздражение, отек век. Для резорбтивного действия малопригоден, так как токсичность у препарата значительная (подавляет лейкопоэз).

При цитомегаловирусной инфекции используют ганцикловир и фоскарнет. Ганцикловир (цимевен) является синтетическим аналогом 2'-дезоксигуанозинового нуклеозида. По механизму действия сходен с ацикловиром. Угнетает синтез вирусной ДНК. Препарат применяют при цитомегаловирусном ретините. Вводят внутривенно и в полость конъюнктивы. Побочные эффекты наблюдаются часто; многие из них приводят к тяжелым нарушениям функций различных органов и систем. Так, у 20—40% пациентов отмечаются гранулоцитопения, тромбоцитопения. Нередки неблагоприятные неврологические эффекты: головная боль, ост­рый психоз, судороги и др. Возможны развитие анемии, кожные аллергические реакции, гепатотоксическое действие. В экспериментах на животных установле­но его мутагенное и тератогенное влияние.

В связи с тем, что ганцикловир плохо всасывается при энтеральном введении, было создано пролекарство валганцикловир (вальцит). Последний хорошо и быстро всасывается из пищеварительного тракта. В кишечнике и печени под вли­янием эстераз превращается в ганцикловир, который и оказывает противовирус­ное действие. При приеме внутрь биодоступность ганцикловира соответствует 5— 9%, а при использовании валганцикловира - 60%.

Фоскарнет (фоскарвир) — производное фосфономуравьиной кислоты. Ингибирует ДНК-полимеразу вирусов. Применяется при цитомегаловирусном ре­тините у больных СПИДом. Используется также в случае неэффективности ацикловира при простом герпесе и опоясывающем лишае. Вводится внутривенно, так как плохо всасывается из пищеварительного тракта. В виде мази применяется также при герпесе, но менее эффективен, чем ацикловир. В целом фоскарнет пе­реносится хуже, чем ганцикловир. Однако лейкопоэз угнетает в меньшей степени. Препарат нефротоксичен. Может вызвать гипокальциемию. При его применении могут возникать лихорадка, тошнота, рвота, диарея, головная боль, судороги.

Исходя из идеи создания так называемых «антисенсовых олигонуклеозидов», предложен первый препарат такого типа — витравен, рекомендованный для ле­чения ретинита при цитомегаловирусной инфекции.

Ряд препаратов эффективен в качестве противогриппозных средств.

Противовирусные препараты, эффективные при гриппозной инфекции, мо­гут быть представлены следующими группами.

/. Ингибиторы вирусного белка М2

Ремантадин

Мидантан (амантадин)



2. Ингибиторы вирусного фермента нейраминидазы

Занамивир

Осельтамивир

3. Ингибиторы вирусной РНК-полимеразы

Рибавирин



4. Разные препараты

Арбидол


Оксолин

Первая группа относится к ингибиторам М2-белка. Мембранный белок М2, функционирующий в качестве ионного канала, обнаружен только у вируса грип­па типа А. Ингибиторы этого белка нарушают процесс «раздевания» вируса и пре­пятствуют высвобождению в клетке вирусного генома. В итоге подавляется реп­ликация вируса.

К этой группе относится мидантан (адамантанамина гидрохлорид, аманта­дин, симметрел). Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделя­ется в основном почками.

Иногда препарат примененяется для профилактики гриппа типа А. В качестве лечебного средства малоэффективен. Более широко мидантан используется как противопаркинсоническое средство. Вводят его внутрь.

Мидантан может оказывать отрицательное влияние на ЦНС (возникают по­вышенная возбудимость, сонливость, тремор, атаксия). Возможны диспепсичес­кие нарушения, кожные поражения.

Аналогичными свойствами, показаниями к применению и побочными эффек­тами обладает ремантадин (ремантадина гидрохлорид), сходный по химичес­кой структуре с мидантаном. У ремантадина t]/2 в 2 раза продолжительнее, чем у мидантана, и соответствует 24—30 ч. В меньшей степени, чем мидантан, препарат влияет на ЦНС. В связи с этим применяется значительно чаще, чем последний.

К обоим препаратам довольно быстро развивается резистентность вирусов.

Вторая группа препаратов ингибирует вирусный фермент нейраминидазу, кото­рая представляет собой гликопротеин, образующийся на поверхности вирусов гриппа типа А и В. Этот фермент способствует попаданию вируса к клеткам-«мишеням» в респираторном тракте. Специфические ингибиторы нейраминидазы (конкурентное, обратимое действие) препятствуют распространению вируса, свя­занного с инфицированными клетками. Нарушается репликация вируса.

Одним из ингибиторов этого фермента является занамивир (реленца). Его применяют интраназально или ингаляционно (в порошке). При ингаляции пре­парата биодоступность соответствует примерно 15%. t|/2 ~ 2 ч. Выделяется препа­рат почками. При местном применении побочных эффектов не отмечено. В ред­ких случаях на фоне имеющейся патологии дыхательных путей наблюдается бронхоспазм.

Второй препарат — осельтамивир (тамифлу) — используется в виде этилово­го эфира. Он хорошо всасывается из пищеварительного тракта, быстро гидролизуется (в кишечнике, печени, крови). Биодоступность активного метаболита около 80%. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 3-4 ч. t|/2 ~ 6—10 ч. Выделяется почками.

Переносится препарат относительно хорошо. Однако около 15% больных от­мечают тошноту, реже возникает рвота. Для уменьшения диспепсических явле­ний рекомендуется принимать препарат во время еды.

Созданы препараты, применяемые как при гриппе, так и при других вирусных инфекциях. К группе синтетических препаратов, ингибирующих синтез нуклеиновых кислот, относится рибавирин (рибамидил). Он является гуанозиновым аналогом. В организме препарат фосфорилируется. Монофосфат рибавирина угнетает синтез гуаниновых нуклеотидов, а трифосфат ингибирует вирусную РНК-полимеразу и нарушает образование иРНК.

Эффективен при гриппе типа А и В, тяжелой респираторной синцитиальной вирусной инфекции (вводят ингаляционно), геморрагической лихорадке с почечным синдромом и при ласской лихорадке (внутривенно). Из побочных эффектов отмечаются кожная сыпь, конъюнктивит. В эксперименте показано, что рибавирин обладает мутагенным, тератогенным и канцерогенным эффектами.

К числу разных препаратов относится арбидол. Он является производным индола. Применяется для профилактики и лечения гриппа, вызванного вирусами гриппа типа А и В, а также при острых респираторных вирусных инфекциях. По имеющимся данным, арбидол, помимо умеренного противовирусного действия, обладает интерфероногенной активностью. Кроме того, он стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Вводится препарат внутрь. Переносится хорошо.

К этой группе можно отнести и препарат оксолин, оказывающий вирулицидное действие. Он характеризуется умеренной эффективностью в профилактике гриппа, при ринитах вирусной этиологии, аденовирусном кератоконъюнктивите, герпетическом кератите, некоторых вирусных заболеваниях кожи (при пузырьковом простом лишае, опоясывающем лишае). Применяют его местно. Оксолин может вызывать ощущение жжения.

Важнейшей проблемой является изыскание средств против пикорнавирусов, в частности риновирусов (относятся к РНК-содержащим вирусам). Эти вирусы являются причиной острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), известных как простудные заболевания. Встречается эта патология очень часто, вакцинация в данном случае бесполезна, так как имеется более 100 серотипов риновирусов. Поэтому необходимы лекарственные препараты, которые губительно действуют на любые штаммы риновирусов. Определенные успехи в этом дос­тигнуты за последнее время. Поиски эффективных соединений проводились в следующих направлениях:

1. Создание веществ, препятствующих связыванию вируса с рецепторами по­верхности клетки-«мишени».

2. Поиск ингибиторов протеаз, участвующих в синтезе белка, необходимого для репликации вирусов.

3. Создание ингибиторов функции белковой оболочки вируса-капсида, пре­пятствующих фиксации вируса на рецепторах клетки-«мишени», проникновению в клетку и процессу его депротеинизации с высвобождением вирусной РНК.

В каждом из этих направлений были получены эффективные вещества, кото­рые, однако, по совокупности свойств оказались недостаточно совершенными для клинического применения.

Единственным перспективным соединением является плеконарил (ингиби­тор функции капсида). По предварительным данным, он обладает высокой эф­фективностью, хорошей биодоступностью и достаточной безопасностью. Плеко­нарил в настоящее время находится в процессе исследования, и прогнозировать его перспективы пока затруднительно. Однако он заслуживает упоминания как первое специфическое противопикорнавирусное соединение.

Выраженной противовирусной активностью обладает метисазон (марборан). Он эффективен в отношении вируса оспы. Механизм действия, по-видимому, свя­зан с тем, что метисазон нарушает процесс сборки вирионов, угнетая синтез ви­русного структурного белка.

Применяют препарат для профилактики оспы, а также для уменьшения ос­ложнений при противооспенной вакцинации. Назначают метисазон внутрь.

Из побочных эффектов чаще всего возникают диспепсические явления (тош­нота, рвота). Противопоказаниями к применению метисазона являются тяжелые заболевания печени, почек, желудочно-кишечного тракта.

Приведенные препараты относятся к синтетическим соединениям. Вместе с тем для противовирусной терапии применяют и биогенные вещества, особенно интерфероны.

Интерфероны используют для профилактики вирусных инфекций. Это груп­па соединений, относящихся к низкомолекулярным гликопротеинам, вырабаты­вается клетками организма при воздействии на них вирусов, а также ряда биоло­гически активных веществ эндо- и экзогенного происхождения. Образуются интерфероны в самом начале инфекции. Они повышают устойчивость клеток к поражению вирусами. Характеризуются широким противовирусным спектром. Специфичностью действия в отношении отдельных вирусов не обладают, однако имеют выраженную видовую специфичность в отношении клеток макроорганиз­ма. Резистентности к интерферонам у вирусов не возникает. Через несколько не­дель после выздоровления интерфероны в крови не обнаруживаются.

Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Механизм их противовирусного действия, по-видимому, обусловлен тем, что они вызывают образование рибосомами клеток макроорганизма ряда фермен­тов, которые ингибируют иРНК и ее трансляцию в вирусный белок. Это приво­дит к угнетению репродукции вирусов.

Для интерферонов человека t1/2 при внутривенном введении составляет 2—4 ч. Через гематоэнцефалический барьер интерфероны практически не проходят.

Известны 3 основных типа интерферонов: α (лейкоцитарный; IFN - α), β (фибробластный; IFN - β) и γ (иммунный интерферон, продуцируемый в основном Т-лимфоцитами; IFN - γ). В настоящее время методом генной инженерии получены все 3 разновидности интерферонов человека. В качестве противовирусных средств в основном используются препараты α-интерферонов (α-2а и α-2b), как естествен­ных, так и рекомбинантных (интрон-А, роферон-А, алферон и др.). Место интерферонов в лечении вирусных инфекций требует уточнения. Отмечена более или менее выраженная эффективность интерферонов при герпетическом кера­тите, герпетических поражениях кожи и половых органов, ОРВИ, при опоясыва­ющем лишае, вирусном гепатите В и С, при СПИДе. Применяют интерфероны местно и парентерально (внутривенно, внутримышечно, подкожно).

Из побочных эффектов возможны повышение температуры, развитие эрите­мы и болезненность в месте введения препарата, отмечается прогрессирующая утомляемость. В больших дозах интерфероны могут угнетать кроветворение (раз­виваются гранулоцитопения и тромбоцитопения). Описаны отдельные случаи аллергических реакций.

Предложен препарат пегасис, представляющий собой конъюгат интерферона α-2а с бис-монометоксиполиэтиленгликолем. Вводят подкожно один раз в неделю. Рекомендован для лечения больных хроническим гепатитом С без цир­роза или с компенсированным циррозом у взрослых.

Помимо противовирусного действия, интерфероны обладают антиклеточной, противоопухолевой и иммуномодулируюшей активностью. Показано, что они подавляют рост нормальных и опухолевых клеток. Очевидно, это связано с угнетением деления клеток. Иммунный интерферон (γ-интерферон, Т-интерферон), продуцируемый в основном Т-лимфоцитами, является цитокином. Он характеpизуется антипролиферативной активностью, а также повышает активность макpофагов и цитотоксичность естественных клеток-киллеров.

Способностью вызывать образование интерферонов обладают не только виpусы, но и многие бактерии, риккетсии, экстракты грибов и плесеней, а также различные химические соединения. Некоторые интерфероногены используют в медицинской практике. Так, при вирусных инфекциях глаз иногда применяют интерфероноген полудан. По химическому строению он является полиаденилуридиловой кислотой. Препарат закапывают в конъюнктивальный мешок, а также вводят субконъюнктивально.

Для введения внутрь создан индуктор эндогенного интерферона амиксин — низкомолекулярное синтетическое соединение из группы флуоренов. Он повышает продукцию интерферона Т-клетками. Является также иммуностимулятором, оказывает прямое противовирусное действие.

Применяется при гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях, при гепатите А и В, нейровирусных инфекциях, герпесе, цитомегаловирусных нфекциях.

Переносится препарат хорошо. При I—2-кратном применении побочные эффекты не возникают. При многократном введении он кумулирует. Широта химиотерапевтического действия невелика (коэффициент безопасности 2—4). Возможна индивидуальная непереносимость. Противопоказан при беременности.

Принципиально новым направлением является использование интерферона-β для лечения рассеянного склероза, который относится к группе хронических демиелинизирующих заболеваний нервной системы. Встречается эта патология довольно часто, особенно в молодом возрасте, и быстро приводит к инвалидизации. Недавно для практического применения при рассеянном склерозе был предложен интерферон β-1b, полученный методом генной инженерии. Соответствующий препарат получил название «бетаферон». Предпосылкой для испытания данного цитокина явились данные о том, что вирусы играют определенную роль (возможно, в качестве триггерного фактора) в развитии рассеянного склероза). Основой современного лечения этого заболевания является иммунотерапия. Однако среди комплекса применяемых средств только бетаферон оказался действительно эффективным препаратом. Он не излечивает больных, но заметно уменьшает частоту и тяжесть обострений и замедляет прогрессирование заболевания. Соответственно понижается частота госпитализации больных. Бетаферон — первое лекарственное средство для лечения ремиттируюшего и вторично-прогрессирующего рассеянного склероза.

Вводят препарат подкожно. Дозируют в международных единицах.

Переносится он обычно хорошо, однако часто отмечаются реакции в месте его введения (покраснение кожи, боли). Поэтому следует менять места инъекций. Нередко возникают лихорадка, общая слабость, мышечные боли (гриппоподобное состояние). Иногда развиваются лимфопения, анемия, нейтрофилопения, тромбоцитопения. Возможны нарушения менструального цикла.

Для окончательного суждения об эффективности и безопасности бетаферона понадобятся более длительные и масштабные исследования.



ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Патогенные и условно-патогенные грибы вызывают заболевания (микозы), имеющие широкое распространение. В зависимости от возбудителя назначают препараты с соответствующим противогрибковым спектром действия. Кроме того, большое значение при выборе препаратов имеют особенности их фармакокинетики и токсичность.

Противогрибковые средства делятся на:


  1. I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами

1.При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз)

Антибиотики - амфотерицин В, микогептин

Производные имидазола — миконазол, кетоконазол
Производные триазола — итраконазол, флуконазол

2. При эпидермомикозах (дерматомикозах)


Антибиотики – гризеофульвин

Производные N - метилнафталина — тербинафин (ламизил)
Производные нитрофенола — нитрофунгин
Препараты йода — раствор йода спиртовой, калия йодид

II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например, при кандидамикозе)

Антибиотики — нистатин, леворин, амфотерицин В

Производные имидазола — миконазол, клотримазол

Бис-четвертичные аммониевые соли - декамин
При системных микозах (гистоплазмозе, криптококкозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе)один из основных лечебных препаратов-амфотерицин В (амфостатин, фунгизон). Он является полиеновым антибиотиком, продуцируемым Streptomyces nodosum. На бактерии, риккетсии и вирусы не влияет. Обладает преимущественно фунгистатическим эффектом, который связан с нарушением про­ницаемости клеточной мембраны грибов и ее транспортных функций. Избира­тельность противогрибкового действия амфотерицина В обусловлена тем, что он связывается с основным липидом клеточной стенки грибов эргостеролом (в клет­ках человека и бактерий основным липидом является холестерин). Устойчивость к амфотерицину В развивается медленно.

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается плохо, поэтому его назначают внутривенно. Через гематоэнцефалический барьер амфотерицин В не проникает, в связи с чем при необходимости его инъецируют под оболочки моз­га. Кроме того, его вводят в полости тела, ингаляционно и используют местно. Из организма выделяется почками. Выведение препарата происходит очень мед­ленно (за неделю 20-40%).

Амфотерицин В обладает высокой токсичностью. Последнее усугубляется тем, что он кумулирует. Побочные эффекты наблюдаются часто, многие из них довольно серьезны. При применении амфотерицина В возникают диспепсические явления, лихорадка, снижение артериального давления, нефротоксические эффекты, анемия, гипокалиемия, нейротоксические нарушения, тромбофлебит, раз­нообразные аллергические реакции.

Лечение амфотерицином В следует проводить в стационаре при регуляр­ном контроле функции печени, почек, состава крови и содержания ионов калия в крови. При заболевании печени и почек амфотерицин В противопоказан.

Близким к амфотерицину В по химической структуре и противогрибковому спектру является антибиотик микогептин. Продуцируется он актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum. Назначают препарат внутрь и наружно.

Синтетические соединения - производные имидазола и триазола, применяе­мые для лечения системных микозов, изменяют синтез эргостерола клеточной мембраны грибов. Это нарушает функцию клеточной мембраны и угнетает реп­ликацию грибов.

К производным имидазола для системного действия относятся миконазол, кетоконазол.

Миконазол вводят внутривенно, энтерально, редко — под оболочки мозга (че­рез гематоэнцефалический барьер он проходит плохо). Парентерально микона­зол используют при кокцидиоидомикозе, криптококкозе, паракокцидиомикозе, бластомикозе, а также при диссеминированном кандидамикозе. Миконазол при­меняют также местно при поражениях слизистой оболочки влагалища кандидами, при дерматомикозах. Препарат вызывает много побочных эффектов: тромбофле­бит, тошноту, анемию, гиперлипидемию, гипонатриемию, редко лейкопению, аллергические реакции и др. Частые побочные эффекты миконазола ограничи­вают его применение. Препарат менее токсичен, чем амфотерицин В.

Кетоконазол принимают внутрь. Он хорошо всасывается из пищеваритель­ного тракта и распределяется в большинстве тканей. Однако в ЦНС проходит пло­хо. Около 90% его связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется кето­коназол в печени. Выделяется почками и с желчью. t1/2 ~ 8 ч. Применяют препарат при бластомикозе, гистоплазмозе, паракокцидиомикозе, онихомикозе, при по­ражении ряда слизистых оболочек Candidа. Характеризуется значительной ток­сичностью. Обладает гепатотоксичностью. Могут возникать тошнота, рвота.

Из производных триазола для лечения системных микозов используют флуконазол, итраконазол.

Флуконазол (дифлукан, максосист) хорошо всасывается при энтеральном введении. В достаточных количествах проходит через гематоэнцефалический барьер. t1/2 - 30 ч. Выводится почками в неизмененном виде. Применяют при ме­нингите, вызванном грибами (например, при криптококкозе), при кокцидиои­домикозе, кандидамикозе. Побочные эффекты: диспепсические явления, угне­тение функций печени, кожные высыпания и др.

К этой же химической группе относится итраконазол. Вводят его энтераль­но. Всасывается вполне удовлетворительно. Через гематоэнцефалический барьер не проходит. Метаболизируется препарат в печени. t1/2 ~ 36 ч. Выделяется почка­ми. Применяется при гистоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе, канди­дамикозе. Побочные эффекты: диспепсические расстройства, головная боль, го­ловокружение, угнетение функции печени, аллергические кожные высыпания.



Препараты, применяемые для лечения дерматомикозов включают антибиотик гризеофульвин и группу синтетических препаратов.

Гризеофульвин (грицин, грифульвин) продуцируется Penicillium griseofulvinum. По химическому строению отличается от других противогрибковых антибиотиков. Фунгистатическое действие гризеофульвина, по-видимому, связано с угнетением синтеза нуклеиновых кислот. На Candida, актиномицеты и другие грибы, вызывающие системные микозы, бактерии, риккетсии и вирусы он не влияет. При лечении дерматомикозов гризеофульвином устойчивости к нему не развивается.

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается хорошо. Через 4—5 ч в крови обнаруживаются максимальные концентрации вещества. Гризеофульвин накапливается в значительных количествах в клетках, формирующих кератин, поэтому образующийся роговой слой кожи, волосы и ногти приобретают устой­чивость по отношению к грибам-дерматомицетам. Выделяется гризеофульвин из организма медленно. Снижение его концентрации в плазме крови на 50% проис­ходит примерно через 20 ч. В организме большая часть препарата метаболизируется (в печени). Образовавшиеся при этом соединения и неизмененный гризео­фульвин выводятся почками и кишечником.

Назначают препарат внутрь для резорбтивного действия при дерматомикозах. Местно применяют в мази в сочетании с диметилсульфоксидом (ДМСО). В про­цессе лечения при поражении волос целесообразно их периодически сбривать, при поражении ногтей - удалять их, а при поражении кожи — отслаивать ее рого­вой слой. Рационально комбинировать лечение гризеофульвином с местным при­менением других противогрибковых средств.

Эффективным синтетическим препаратом является тербинафин (ламизил). Он ингибирует синтез эргостерола, необходимого для формирования клеточной стенки грибов. Оказывает фунгицидное действие. Вводится внутрь. Накапливает­ся в коже, подкожной жировой ткани, ногтевых пластинках. Метаболизируется в печени. Метаболиты выделяются почками. Применяется в основном при онихомикозе (при поражении ногтей). Эффективен также при других дерматомикозах (трихофитии, микроспории), при поражении кожи Candida, отрубевидном лишае. Из побочных эффектов при энтеральном введении препарата отмечаются тош­нота, головная боль, кожная сыпь, иногда мышечные и суставные боли, редко неблагоприятное влияние на функцию печени. Применяют тербинафин и наружно в виде крема.

Местно при лечении грибковых заболеваний кожи используют ряд лекарствен­ных средств: миконазол, клотримазол, препараты ундециленовой кислоты и ее солей (например, мази «Цинкундан», «Ундецин», микосептин), нитрофунгин, препараты йода и др.



Для лечения кандидамикозов особенно часто применяют антибиотик нистатин (фунгистатин, микостатин). Продуцентом его является Strptemyces noursei, как и амфотерицин В, относится к антибиотикам полиеновой структуры. Фунги­статическое и фунгицидное действие нистатина связано с нарушением проница­емости клеточной мембраны грибов типа Candida. Резистентность к нистатину при лечении кандидамикозов обычно не развивается. На бактерии препарат действует только в очень высоких концентрациях, что не имеет практического значения.

При поражении кандидамикозом желудочно-кишечного тракта нистатин на­значают энтерально. Из кишечника он всасывается плохо. Применяют его также местно. При септической форме нистатин эффективен при приеме внутрь лишь в очень высоких дозах, позволяющих создать в крови фунгистатические концентрации. В случае недостаточной эффективности нистатина при генерализованном кандидамикозе его заменяют амфотерицином В.

Переносится нистатин хорошо. Токсичность у него низкая. Из побочных эффектов иногда отмечаются диспепсические явления (тошнота, диарея).

При лечении кандидамикозов используют также леворин или его натриевую соль. Леворин относится к антибиотикам полиеновой группы. Продуцируется Streptomyces levoris. Более токсичен, чем нистатин. Чаще вызывает побочные эф­фекты. В некоторых случаях оказывает лечебное действие при неэффективности нистатина.

К этой же группе противогрибковых препаратов может быть отнесен клотримазол, который, как и миконазол, является производным имидазола. Применяется в основном местно при кандидамикозе, устойчивом к полиеновым антибиотикам. Токсичность препарата высокая, поэтому вводить его другими путями не следует.

При лечении кандидамикозов иногда назначают местно бис-четвертичное со­единение декамин. Он обладает антибактериальным и фунгистатическим эф­фектами. Переносится хорошо.

Заключение по итогам лекции.
При назначении лекарственных средств обязательно необходимо учитывать индивидуальные особенности организма и его состояние, т.к. чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста, пола, генетических факторов, эффект препаратов может также зависеть от состояния организма, в частности, от патологии при которой их назначают, соответственно изменяется и предполагаемый эффект лекарственных средств.

Таким образом, врачу общей практики при назначении противовирусных и противогрибковых средств необходимо анализировать их фармакокинетические и фармакодинамические особенности и факторы, влияющие на них.


Литература

Основная:

1. Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник. М.: Медицина, 2001, 2005.

2. Харкевич Д.А. Общая рецептура. Учебное пособие. М.: Медицина, 1982.

3. Харкевич Д.А. Руководство к практическим занятиям по фармакологии. Учебное пособие. М.: Медицина, 1988.

4. Азизова С.С. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 2000, 2002, 2006.

Дополнительная:

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Справочник. М.: Медицина, 2001, 2005.

2. Справочник Видаль. М., 2010, 2011.

3. Фахрутдинов С.Ф. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 1995.

4. Махсумов М.Н., Маликов М.М. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 1997.

5. Кацунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. Монография. Санкт-Петербург – Москва, 1998.

6. Хакимов З.З., Азимов М.М., Зайцева О.А., Раджапова Ш.Ж. Умумий рецептура. Учебное пособие. Ташкент, 2005.

7. Холматов Х.Х., Харламов И.А. Основные лекарственные растения Средней Азии. Монография. Ташкент: Медицина, 1984.

8. Общая врачебная практика. Клинические рекомендации и фармакологический справочник. Под. Ред. И.Н. Денисова, Ю.Л. Шевченко, Ф.Г. Назырова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.

9. ://www.cibis.ru/catalogue/pharmacology_pharmacy_toxicology/a/sites/

52185.html; ://medvedev-ma.narod.ru/farmakologia/0.htm;

10.http://max.1gb.ru/farm/;

11. ://nmu-student.narod.ru/farmacology;

12. ://shop.medicinform.net/showtov.asp?FND=&Cat_id=298696;



13. ://www.ronl.ru/formakologiya/; ://www.evrocet.ru/cshop/book-18921;

14. ://www.vsma.ac.ru/~pharm/; ://WWW.JEDI.RU/book-189216-115.html.
Каталог: pharmacology -> wp-content -> uploads -> sites
pharmacology -> Вещества, влияющие на афферентную
pharmacology -> Экзаменационные билеты по фармакологии экзаменационный билет вяжущие средства для лечения воспалительных процессов полости рта, механизм действия, препараты
sites -> «местные анестетики»
pharmacology -> I. Вегетативная нервная система Холиномиметики, антихолинестеразные
pharmacology -> Средства, влияющие на систему крови
pharmacology -> История создания противовирусных препаратов 4 Классификация противовирусных препаратов 6
pharmacology -> Средства, воздействующие на
pharmacology -> План реферата: Терминология ст


Достарыңызбен бөлісу:


©stom.tilimen.org 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет