Осцилляторная неустойчивость и спонтанные подпороговые колебания в сети диффузионно связанных



Pdf көрінісі
Дата15.10.2018
өлшемі212.55 Kb.
#89033

Изв. вузов «ПНД», т. 17, № 2, 2009

УДК 577.381, 530.182



ОСЦИЛЛЯТОРНАЯ НЕУСТОЙЧИВОСТЬ

И СПОНТАННЫЕ ПОДПОРОГОВЫЕ КОЛЕБАНИЯ

В СЕТИ ДИФФУЗИОННО СВЯЗАННЫХ

КАЛЬЦИЕВЫХ ОСЦИЛЛЯТОРОВ

В.Б. Казанцев, А.В. Воробьёв

Работа посвящена исследованию динамики сети взаимодействующих астроцитов –

глиальных клеток мозга, способных генерировать химические сигналы активности –

кальциевые импульсы. Астроциты, подобно нервным клеткам (нейронам), формируют

сети, где взаимодействие между клетками осуществляется через так называемые щеле-

вые контакты (в англ. gap junctions). Такие контакты представляют собой специальные

каналы, по которым химически активные вещества диффундируют между клетками. Как

считается, кальциевые сигналы в астроцитах могут регулировать эффективность синап-

тической передачи в близлежащих нейронных клетках. В работе исследуются процессы

возникновения колебательной активности в одномерной сети диффузионно связанных

астроцитов. Динамика отдельной клетки описывается системой нелинейных дифферен-

циальных уравнений 3-го порядка, полученной на основе детального описания кинетики

биохимических преобразований в клетке (Де Янг и Кайзер, 1992; Ли и Ринцель, 1994;

Уллах и др., 2006). Рассматриваемая модель сети при учете диффузионной связи пред-

ставляет собой трехкомпонентную дискретную систему типа «реакция–диффузия» с од-

ной диффундирующей переменной. Установлено, что существует критическое значение

коэффициента диффузии, превышение которого приводит к появлению осцилляторной

неустойчивости на частотах 0.1 Гц и генерации спонтанных квазисинусоидальных коле-

баний малой (0.05 мкмоль) амплитуды. Получен соответствующий спектр собственных

значений, анализ которого показывает, что при дальнейшем увеличении коэффициента

связи в сети возникает мультичастотный режим, что приводит, в частности, к модуля-

ции амплитуды квазисинусоидальных колебаний и спонтанной генерации кальциевых

импульсов.

Ключевые слова: Кальциевые сигналы, подпороговые колебания, диффузионная неустой-

чивость, астроцит.



Введение

Исследование динамических процессов возникновения структур или паттер-

нов активности в нелинейных распределенных системах становится в последние

годы одним из наиболее интенсивно развивающихся направлений нелинейной фи-

зики колебаний и волн. Ярким приложением этих исследований являются процессы

генерации и преобразования сигналов в сетях мозга, лежащие в основе его функцио-

нальной активности и когнитивных функций [1–5]. Нервные клетки мозга способны

123


генерировать электрические импульсы возбуждения (потенциалы действия), которые

передаются по сети за счет межнейронных связей. Эти процессы достаточно полно

описаны с помощью динамических моделей различной степени сложности, от про-

стейших триггерных сетей до сложных уравнений типа Ходжкина–Хаксли, деталь-

но учитывающих динамику ионных токов через клеточную мембрану нейрона [5].

Однако кроме нейронов в мозге существует большое количество глиальных клеток

(астроциты, микроглия, миелиновые клетки и др.), которые обеспечивают поддержа-

ние жизнедеятельности нейронных систем. Интенсивные исследования физиологов

последних десяти лет свидетельствуют о том, что кроме поддерживающей роли гли-

альные клетки, в частности астроциты, способны влиять на нейронную активность

за счет синтеза нейроактивных веществ (нейропередатчиков, нейромедиаторов), вы-

брасываемых в межклеточное пространство и захватываемых рецепторами нейро-

нальных клеток [6]. Кроме того, было показано, что астроциты также формируют

сети и их химическая активность может существенно зависеть от коллективных эф-

фектов за счет транспорта активных веществ между клетками. На уровне отдельных

клеток астроциты, в отличие от нейронов, не обладают свойством электрической

возбудимости – пороговой генерации электрических импульсов, поскольку не имеют

потенциал-зависимых ионных каналов. Однако они способны генерировать импуль-

сы внутриклеточной концентрации кальция (кальциевые импульсы или кальциевые

колебания). Эти процессы могут быть описаны с помощью детального анализа кине-

тики биохимических преобразований внутри клетки [7]. Модель в этом случае пред-

ставляет собой многомерную систему нелинейных дифференциальных уравнений,

построенных аналогично формализму Ходжкина–Хаксли. Эти уравнения в некото-

рых случаях (в пренебрежении быстрыми процессами релаксации и при аппрокси-

мации некоторых переменных их равновесными значениями) могут быть сведены к

нелинейным системам второго [8] или третьего порядка [9]. Анализ этих моделей

показывает, что при изменении контрольного параметра равновесная концентрация

кальция становится неустойчивой и через бифуркацию Андронова–Хопфа проис-

ходит рождение устойчивого предельного цикла, описывающего колебания внутри-

клеточного кальция. В данной работе мы будем использовать трехкомпонентную

модель клетки [9], переменными в которой являются: концентрация кальция в ци-

тозоли, доля открытых кальциевых каналов эндоплазматического ретикулума (ЭР),

являющегося источником кальция внутри клетки, и концентрация внутриклеточно-

го посредника инозитол 1,4,5-триcфосфата (IP

3

). Взаимодействие между астроци-



тами осуществляется посредством диффузии IP

3

через щелевые контакты, прони-



цаемость которых для IP

3

существенно выше, чем для остальных молекул и ионов



в клетке [10]. Одним из эффектов такого взаимодействия, исследованным ранее [9],

является синхронизация (синфазная и антифазная) кальциевых колебаний в двух вза-

имодействующих клетках, подтвержденная экспериментально. Среди известных ре-

зультатов по исследованию кальциевых сигналов в глиальных клетках и нейронах

необходимо также упомянуть распространение кальциевых волн в диффузионных

моделях IP

3

чувствительных клеток [11], кальциевые колебания и волны, индуциро-



ванные глутаматом [9], нейрон-астроцитарное взаимодействие и формирование так

называемого тройственного синапса [12, 13] и др. [6]. Отметим, что процессы кол-

лективной динамики взаимодействия астроцитов в больших сетях до настоящего

времени практически не исследованы.

124


В данной работе рассмотрен эффект возникновения осцилляторной неустой-

чивости и генерации спонтанных квазисинусоидальных колебаний за счет диффузии

IP

3

в модели одномерной сети взаимодействующих астроцитов. Модель представ-



ляет собой дискретный аналог трехкомпонентной системы «реакция–диффузия» с

одним диффундирующим компонентом (IP

3

). При отсутствии связи каждый из аст-



роцитов находится в устойчивом состоянии равновесия и генерирует кальциевый

импульс только при достаточно большом внешнем воздействии (например, в ответ

на химическую стимуляцию глутаматом [9]). Мы покажем, что при введении диф-

фузионной связи равновесная концентрация кальция становится неустойчивой при

превышении критического значения коэффициента связи. Это соответствует перехо-

ду комплексной пары характеристических корней через мнимую ось и возникнове-

нию спонтанных квазисинусоидальных колебаний. Дальнейшее увеличение диффу-

зии приводит к переходу в неустойчивую область целой части спектра и формирова-

нию многочастотного осцилляторного паттерна. Амплитуда кальциевых колебаний

при этом растет и может достигнуть порога возбуждения, что приводит к спонтанной

генерации кальциевых импульсов в отдельных клетках сети.

1. Модель

Рассмотрим модель одномерной сети локально связанных астроцитов, схема-

тически представленную на рис. 1. Учет только локальных связей по внутриклеточ-

ной IP


3

-диффузии обоснован недавними экспериментальными исследованиями [14],

которые показывают, что астроциты занимают «неперекрывающиеся территории» и,

следовательно, эффективно взаимодействуют только с ближайшими соседями

1

.

Рис. 1. Одномерная сеть взаимодействующих кальциевых осцилляторов – астроцитов. PLC –



phospholipase C; GJ – щелевой контакт; ER – эндоплазматический ретикулум. Стрелками показаны

направления внутриклеточных токов активных веществ

1

Второй механизм взаимодействия астроцитов, допускающий нелокальные взаимодействия через



внеклеточную диффузию АТФ [6], в данной работе не рассматривается.

125


Динамика сети из N элементов описывается следующей многомерной систе-

мой дифференциальных уравнений:

















dx



j

dt

= J



IP

3

(x



j

, y


j

) + k


IP

3

(x



j−1

− 2x


j

+ x


j+1

),

dy



j

dt

= J



Ca

(x

j



, y

j

, z



j

),

dz



j

dt

= H



Ca

(x

j



, y

j

, z



j

),

j = 1, 2, . . . , N.



(1)

Переменная x

j

= [IP


3

] описывает концентрацию посредника IP

3

, изменения кото-



рой определяются внутриклеточными преобразованиями J

IP

3



(x

j

, y



j

) и межклеточ-

ной диффузией с коэффициентом k

IP

3



. Переменная y

j

= [Ca



2+

] описывает концен-

трацию кальция в цитозоли и определяется суммарным током кальция, J

Ca

(x



j

, y


j

, z


j

).

Переменная z



j

определяет долю открытых кальциево-зависимых каналов эндоплаз-

матического ретикулума с функцией инактивации H

Ca

(x



j

, y


j

, z


j

). Выражения для

функций правых частей (1) имеют вид [7, 9, 12]

J

IP



3

(x

j



, y

j

) = v



4

y

j



+ (1 − α)k

4

y



j

+ k


4

1



τ

r

(x



j

− [IP


3

]



) ,

J

Ca



(x

j

, y



j

, z


j

) = J


Channel

− J


Pump

+ J


Leak

+ J


in

− J


out

,

H



Ca

(x

j



, y

j

, z



j

) =


z

− z



j

τ

z



.

(2)


Первое слагаемое в J

IP

3



описывает синтез IP

3

за счет так называемого PLC-δ меха-



низма. Изменение внутриклеточной концентрации кальция J

Ca

определяется током



кальция через IP

3

-зависимые каналы мембраны ЭР (см. рис. 1)



J

Channel


= v

1

x



3

j

y



3

j

z



3

j

(c



0

− (c


1

+ 1) y


j

)

((x



j

+ d


1

) (y


j

+ d


5

))

3



,

активным током кальция, создаваемым АТФ-зависимыми насосами, закачивающими

кальций обратно в ЭР,

J

Pump



= v

3

y



2

j

k



2

3

+ y



2

j

,



током утечки

J

Leak



= v

2

(c



0

− (c


1

+ 1) y


j

)

и токами кальция через плазматическую мембрану астроцита



J

in

= v



5

+ v


6

x

2



j

k

2



2

+ x


2

j

,



J

out


= k

1

y



j

.

126



Функция инактивации кальциевых каналов ЭР z

и время релаксации τ



z

опре-


деляются следующими выражениями:

Таблица


Параметры модели

Параметр


Значение

c

0



2.0 мкмоль

c

1



0.185

v

1



6 c

−1

v



2

0.11 c


−1

v

3



2.2 мкмоль·с

−1

v



5

0.025 мкмоль·с

−1

v

6



0.2 мкмоль·с

−1

k



1

0.5 c


−1

k

2



1.0 мкмоль

k

3



0.1 мкмоль

a

2



0.14 мкмоль

−1

· с



−1

d

1



0.13 мкмоль

d

2



1.049 мкмоль

d

3



0.9434 мкмоль

d

5



0.082 мкмоль

α

0.8



τ

r

7.143 c



[IP

3

]



0.16 мкмоль

k

4

1.1 мкмоль



z

=



Q

2

Q



2

+ y


j

,

τ



z

=

1



a

2

(Q



2

+ y


j

)

,



Q

2

= d



2

x

j



+ d

1

x



j

+ d


3

.

Константы и параметры, входящие в выра-



жения для функций правых частей, опреде-

ляются кинетикой биохимических преобра-

зований [7]. В соответствии с эксперимен-

тальными данными исследования культуры

астроцитов [9], зафиксируем значения кон-

стант, перечисленные в таблице. Выберем в

качестве контрольных параметры v

4

и k



IP

3

,



определяющие динамику диффундирующей

переменной. Предполагаем, что на границах

сети (см. рис. 1) выполнены граничные усло-

вия «нулевого потока»:

x

0

= x



1

,

x



N +1

= x


N

.

(3)



Как было показано в предыдущих ис-

следованиях [7, 9], динамика изолированной

клетки, k

IP

3



= 0, сравнительно проста. При v

4

< v

AH

4

система имеет единствен-



ное устойчивое состояние равновесия. При v

4

= v



AH

4

в результате бифуркации



Андронова–Хопфа мягко рождается устойчивый предельный цикл, соответствующий

внутриклеточным колебаниям кальция.



2. Возникновение осцилляторной неустойчивости в сети астроцитов

Рассмотрим теперь динамику системы при введении диффузионной связи,

k

IP

3



> 0. Состояние равновесия каждого из элементов определяет пространственно-

однородное состояние равновесия сети. Координаты этого состояния по соответ-

ствующим компонентам x

j

= x



, y


j

= y


, z


j

= z


(j = 1, 2, . . . , N ) определяются

следующим нелинейным уравнением:

v

1



v

4

τ



r

(y



+ (1 − α)k

4

)



y

+ k



4

+ [IP


3

]



3

y

∗3



a

2

2



d

3

2



(c

0

− (c



1

+ 1)y


)

(y



+ d


5

)

3



v

4

τ



r

(y



+ (1 − α)k

4

)



y

+ k



4

+ [IP


3

]



(y

+ d



2

) + d


3

y



+ d

1

d



2

3



v

3



y

∗2

y



∗2

+ k


2

3

+ v



2

(c



− (c

1

+ 1)y



) = 0.


(4)

127


Численное решение уравнения (4) показывает, что в диапазоне изменения перемен-

ных (x


j

, y


j

, z


j

> 0) и для выбранных значений констант (см. таблицу) оно имеет

единственное решение.

2.1. Спектр собственных значений состояния равновесия. Для опреде-

ления устойчивости пространственно-однородного состояния сети в многомерном

фазовом пространстве линеаризуем систему (1) в окрестности этого состояния. Для

малых возмущений вида

x

i

− x



= A


i

e

λt



,

y

i



− y

= B



i

e

λt



,

z

i



− z

= C



i

e

λt



(5)

амплитуды A

i

, B


i

, C


i

1 удовлетворяют следующей системе однородных линейных

уравнений:













A

i

J



IP

3

x



− 2k

IP

3



− λ + B

i

J



IP

3

y



+ C

i

J



IP

3

z



+ A

i−1


k

IP

3



+ A

i+1


k

IP

3



= 0,

A

i



J

Cax


+ B

i

J



Cay

− λ + C


i

J

Caz



= 0,

A

i



H

Cax


+ B

i

H



Cay

+ C


i

H

Caz



− λ = 0,

A

0



= A

1

, A



N +1

= A


N

,

(6)



где J

IP

3



x,y,z

, J


Cax,y,z

, H


Cax,y,z

– частные производные функций правых частей (1)

по соответствующим переменным. Исключая B

i

и C



i

из (6), легко получить

A

i

J



IP

3

x



− 2k

IP

3



− λ + J

IP

3



y

H

Cax



J

Caz


− J

Cax


(H

Caz


− λ)

(J

Cay



− λ)(H

Caz


− λ) − J

Caz


H

Cay


+

+k

IP



3

(A

i−1



+ A

i+1


) = 0.

(7)


Введем обозначение

S =


1

k

IP



3

J

IP



3

x

− 2k



IP

3

− λ + J



IP

3

y



H

Cax


J

Caz


− J

Cax


(H

Caz


− λ)

(J

Cay



− λ)(H

Caz


− λ) − J

Caz


H

Cay


.

(8)


Тогда (6) перепишется в виде





(S + 1)A

1

+ A



2

= 0,


SA

i

+ A



i−1

+ A


i+1

= 0, i = 2, 3, . . . , N − 1,

(S + 1)A

N

+ A



N −1

= 0.


(9)

Для нахождения спектра собственных значений системы (9) воспользуемся техни-

кой, предложенной в [15] для цепочечных систем с локальной диффузионной связью.

Характеристический определитель для (9) можно записать в виде

128


Q

N

(S) =



S + 1

1

0



0

· · ·


0

1

S



1

0

· · ·



0

· · ·


· · ·

· · ·


· · ·

· · ·


· · ·

0

0



0

· · ·


1

S + 1


.

(10)


После преобразований Q

N

можно представить в виде



Q

N

(S) = (S + 1) ((S + 1)T



N −2

(S) − T


N −3

(S)) − (S + 1)T

N −3

(S) + T


N −4

(S), (11)

где T

N

(S) – «симметричный» определитель



T

N

(S) =



S

1

0



· · ·

0

1



S

1

· · ·



0

· · ·


· · ·

· · ·


· · ·

· · ·


0

0

0



· · ·

S

,



(12)

для которого справедливо следующее рекуррентное уравнение:

T

N

(S) = ST



N −1

(S) − T


N −2

(S).


(13)

Используя (13), можно записать

Q

N

(S) = (S + 2)T



N −1

(S).


(14)

Тогда корни характеристического уравнения Q

N

(S) = 0 будут определяться уравне-



ниями

S = −2, T

N −1

(S) = 0.


(15)

Согласно рекуррентному соотношению (13), определитель T

N

(S) можно выразить



через многочлены Чебышева второго рода, корни которых известны [16]. Для урав-

нения T


N −1

(S) = 0 они имеют вид

S = 2 cos

πk

N



,

k = 1, 2, ..., N − 1.

(16)

Для учёта корня S = −2 доопределим k значением k = N . Выражая S через пара-



метры системы (1), получаем характеристическое уравнение в виде

λ

3



− λ

2

(J



IP

3

x



− k

IP

3



(S + 2) + J

Cay


+ H

Caz


)+

+ λ(J


Cay

H

Caz



− J

Caz


H

Cay


+ (J

IP

3



x

− k


IP

3

(S + 2))(J



Cay

+ H


Caz

) − J


IP

3

y



J

Cax


)−

−(J


IP

3

y



H

Cax


J

Caz


−J

IP

3



y

J

Cax



H

Caz


+(J

IP

3



x

−k

IP



3

(S + 2))(J

Cay

H

Caz



−J

Caz


H

Cay


)) = 0

(17)


Кубическое уравнение (17) определяет 3N собственных значений пространственно-

однородного состояния сети астроцитов.

129


2.2. Анализ спектра собственных значений. Исследуем расположение кор-

ней уравнения (17) на комплексной плоскости λ в зависимости от контрольных па-

раметров. Спектр состоит из N действительных отрицательных значений, не ме-

няющих знак при изменении контрольных параметров v

4

, k


IP

3

, и 2N комплексно-



сопряженных корней. При v

4

< v

AH

4

и k



IP

3

< k

IP

3



(v

4

), где k



IP

3



(v

4

) – некото-



рое критическое значение, весь спектр находится слева от мнимой оси и состоя-

ние равновесия является устойчивым (рис. 2, а). При значении коэффициента связи

выше k



IP



3

(v

4



) пара комплексно-сопряженных корней переходит через мнимую ось

(рис. 2, б).

В многомерном фазовом пространстве происходит бифуркация Андронова–

Хопфа и мягко рождается устойчивый предельный цикл

2

. Ему соответствует воз-



никновение в сети малых квазисинусоидальных колебаний внутриклеточного каль-

ция с частотой f

1

≈ Im λ


1

/2π. Дальнейшее увеличение параметра k

IP

3

соответству-



ет последовательному переходу комплексно-сопряженных пар в неустойчивую об-

ласть (рис. 2, вг). В сети формируется многочастностный режим с f

i

≈ Im λ


i

/2π,


i = 1, 2, ..., N . Зависимость действительной части собственных значений спектра

от коэффициента связи представлена на рис. 3, a. Таким образом, в системе про-

исходит каскад локальных бифуркаций, определяемых последовательностью бифур-

кационных параметров k

∗+

1

, k



∗+

2

, . . . , k



∗+

M

, где M = M (v



4

) < N – максимальное

число неустойчивых пар в спектре и, соответственно, частот, зависящее от парамет-

ра v


4

. Отметим, что речь идет о частотах собственных неустойчивых мод в линей-

ном приближении, которое справедливо только при достаточно малых амплитудах

колебаний сети. При сравнительно больших значениях k

IP

3

в спектре происходит



каскад обратных переходов k

∗−

1



, k

∗−

2



, . . . , k

∗−

M



, при котором собственные значения

Рис. 2. Расположение комплексно-сопряженных корней спектра (17) пространственно-однородного со-

стояния равновесия сети для N = 6 на комплексной плоскости. Параметры: а – k

IP

3



= 0.012 мкмоль,

б – k

IP

3



= 0.023 мкмоль, в – k

IP

3



= 0.032 мкмоль, г – максимальный «порядок» неустойчивости

M = 5, k


IP

3

= 0.8 мкмоль. Остальные параметры приведены в таблице



2

Сценарий мягкого рождения автоколебаний (первая ляпуновская величина отрицательна) будет

проиллюстрирован ниже плавной монотонной зависимостью амплитуды от параметра.

130


Рис. 3. Зависимость действительных частей собственных значений спектра (17) от коэффициента свя-

зи k


IP

3

. Стрелками показаны соответствующие бифуркационные значения параметров. а – Переход



собственных значений через ноль при сравнительно малых значениях k

IP

3



б – Возврат собственных

значений в устойчивую область при больших значениях коэффициента связи

возвращаются в устойчивую область и, соответственно, количество неустойчивых

«мод» (колебаний на собственных частотах в линейном приближении) уменьшает-

ся, а при k > k

∗−

M



пространственно-однородное состояние сети вновь становится

устойчивым (рис. 3, б).



3. Спонтанная колебательная активность сети астроцитов

3.1. Малые квазисинусоидальные колебания. Исследуем колебания сети

астроцитов, возникновение которых при увеличении коэффициента связи предска-

зывает теоретический анализ, с помощью численного моделирования уравнений (1).

При параметрах связи ниже первого критического значения k

∗+

1

весь спектр находит-



ся слева от мнимой оси и все возмущения затухают к устойчивому пространственно-

однородному состоянию сети (рис. 4, а). При k

∗+

1

< k



IP

3

< k

∗+

2

в системе суще-



ствует единственный устойчивый предельный цикл, что соответствует квазисину-

соидальным колебаниям элементов сети, амплитуда которых и частота (близкая к

f

1

≈ 0.1 Гц) не меняется во времени (рис. 4, б). Отметим, что амплитуда колебаний



монотонно спадает при приближении к границам сети. В случае существования в

спектре нескольких неустойчивых значений при k

IP

3

> k



∗+

1

характер колебаний се-



ти становится более сложным (рис. 4, в). Амплитуда колебаний становится медлен-

но модулированной функцией времени. Этот эффект можно объяснить следующим

образом. В линейном приближении несколько собственных значений в спектре опре-

деляют развитие неустойчивости по нескольким собственным направлениям (много-

образиям – в многомерном фазовом пространстве) – «собственным модам». При до-

статочно малой амплитуде колебаний формирование колебательного паттерна мож-

но трактовать как результат слабого нелинейного взаимодействия собственных мод,

что ведет, в частности, к появлению комбинационных частот в спектре. Посколь-

ку частоты неустойчивых мод достаточно близки между собой, наличие медленной

огибающей соответствует сравнительно малой разностной частоте, ∆f

f

1

.



131

3.2. Генерация кальциевых импульсов. Появление амплитудной модуля-

ции при развитии неустойчивости и взаимодействии нескольких неустойчивых мод

является принципиально важным для появления кальциевых импульсов – выбросов

сравнительно большой амплитуды. Эти импульсы возникают спонтанно в различных

элементах сети (рис. 4, г), стимулируя передачу возбуждения к соседним элементам

за счет диффузионной связи. Эффект связан, с одной стороны, с возбудимыми свой-

ствами локального элемента сети – генерации кальциевого отклика при наложении

достаточно сильного внешнего возмущения. С другой стороны, модуляция ампли-

туды приводит к повышению размаха колебаний в определенных элементах сети и

достижению порога генерации кальциевых импульсов в определенные моменты вре-

мени. Таким образом, взаимодействие элементов сети за счет диффузионной связи

и появление спонтанных подпороговых колебаний, фактически, обеспечивает сни-

жение эффективного порога возбуждения и, следовательно, возможность межэле-

ментной «передачи» возбуждения. Отметим, что особенностью генерации и переда-

чи импульсов при наличии подпороговых колебаний является также определенный

временной масштаб генерации импульсов (в англ. timing), поскольку возбуждение

происходит только на максимумах квазисинусоидальных подпороговых возмуще-

ний. Этот временной масштаб составляет для сети астроцитов примерно 10 секунд.

Обратный переход через последовательность бифуркационных значений k

∗−

M



соот-

ветствует возвращению собственных значений в устойчивую область, уменьшению

числа неустойчивых мод и приводит к снижению характерной амплитуды спонтан-

ных колебаний. Как следствие, сеть возвращается в режим подпороговых колебаний

с подавлением импульсной генерации.

Рис. 4. Характерный вид кальциевых колебаний в цепочке при различных значениях коэффициента

диффузии k

IP

3



(мкмоль): 0.012 – затухающие колебания в окрестности устойчивого фокуса (а); 0.023 –

квазисинусоидальные подпороговые колебания (б); 0.032 – амплитудная модуляция в многочастотном

режиме (в); 0.8 – генерация кальциевых импульсов на пиках подпороговых колебаний (г). Остальные

параметры приведены в таблице

132


3.3. Характеристики колебаний. Исследуем характеристики кальциевых

сигналов, возникающих в сети астроцитов вследствие осцилляторной неустойчи-

вости. Рассмотрим сначала представление колебаний в многомерном фазовом про-

странстве системы (1). При k

IP

3

< k



∗+

1

состояние равновесия является устойчивым



фокусом (рис. 5, а). При превышении критического значения, согласно проведенно-

му теоретическому анализу, в фазовом пространстве системы (1) рождается устойчи-

вый предельной цикл малой амплитуды, проекция которого на плоскость перемен-

ных (x


i

, y


i

) представлена на рис. 5, б. Предельный цикл располагается в окрестности

интегрального многообразия состояния равновесия (плоскость в линейном прибли-

жении), которое при k

∗+

1

< k



IP

3

< k

∗+

2

является седло-фокусом с размерностью



устойчивого многообразия dim W

s

1



= 3N − 2 и неустойчивого – dim W

u

1



= 2. От-

метим, что в проекции на плоскости переменных других элементов сети амплитуда

цикла будет спадать при приближении к границам. При переходе через следующее

бифуркационное значение k

∗+

1

вторая пара корней переходит через мнимую ось и



размерность неустойчивого многообразия возрастает, dim W

u

2



= 4. Поскольку пре-

дельный цикл расположен вблизи многообразия W

u

1

, то этот переход будет соответ-



ствовать потере устойчивости предельного цикла и рождению в многомерном про-

странстве тора. Движения на этом торе отвечают режиму биений, проекция которых

на плоскость переменных (x

i

, y



i

) представлена на рис. 5, в. Режим генерации каль-

циевых импульсов, возникающий при дальнейшем увеличении k

IP

3



характеризует

возбудимые свойства сети астроцитов (рис. 5, г). Кальциевым импульсам соответ-

Рис. 5. Проекции фазового пространства системы (1) на плоскость (x

1

, y



1

), отвечающие различным

значениям коэффициента диффузионной связи k

IP

3



между элементами (мкмоль): 0.012 – устойчивый

фокус (а); 0.023 – устойчивый предельный цикл (б); 0.032 – режим биений (в); 0.8 – режим импульсной

генерации (г). Остальные параметры приведены в таблице

133


ствуют характерные выбросы траекторий в проекции на плоскость соответствую-

щего элемента в область более высоких концентраций кальция. Динамика фазовых

траекторий в этом случае напоминает спонтанную генерацию импульсов в возбуди-

мых системах типа ФитцХью–Нагумо при воздействии внешних периодических или

шумовых возмущений [17].

Наличие возбудимых свойств в генерации кальциевых сигналов в сети аст-

роцитов характеризует рис. 6, а, иллюстрирующий зависимость средней амплитуды

колебаний сети от коэффициента диффузии k

IP

3

. При увеличении k



IP

3

выше первого



бифуркационного значения происходит плавное увеличение средней амплитуды ко-

лебаний, что свидетельствует о мягком рождении предельного цикла в многомерном

пространстве. При достижении порога генерации кальциевых импульсов амплиту-

да скачком возрастает и далее становится ограниченной, что является еще одной

характеристикой сети астроцитов как возбудимой системы. Колебания на профиле

амплитуды выше порога соответствуют различному числу импульсов, возникающих

на фиксированном интервале времени. Другим словами, импульсы появляются не на

каждом пике подпороговых колебаний (см. рис. 4, г), и характер их генерации являет-

ся нерегулярным. Это свойство иллюстрирует бифуркационная диаграмма рис. 6, б,

на котором представлена зависимость наблюдаемых величин межимпульсного ин-

тервала (в англ. interspike interval, ISI) для всех элементов сети от коэффициента

диффузии k

IP

3

. Наряду со сравнительно малыми интервалами (один-два периода



подпороговых колебаний), являющимися наиболее вероятными (наибольшая плот-

ность точек на диаграмме), в элементах возможны сравнительно большие интервалы

эволюции в подпороговом режиме без генерации.

Рис. 6. а – Средняя амплитуда колебаний цепочки при различных значениях коэффициента связи

k

IP

3



между элементами. Резкое увеличение амплитуды при достижении коэффициентом k

IP

3



значе-

ния 0.0346 мкмоль соответствует появлению кальциевых импульсов. б – Бифуркационная диаграмма

наблюдаемых в N = 6 элементах сети интервалов следования кальциевых импульсов в зависимости

от коэффициента связи

134


Заключение

В работе проведено исследование коллективной динамики сети диффузионно-

связанных кальциевых генераторов, моделирующих активность глиальных клеток

мозга – астроцитов. Отметим наиболее важные его результаты.

• Локальная диффузионная связь в сети взаимодействующих кальциевых ос-

цилляторов (астроцитов) приводит к неустойчивости однородного распределения

концентрации внутриклеточного кальция. Потеря устойчивости происходит через

бифуркацию Андронова–Хопфа.

• Неустойчивость имеет осцилляторный характер и выражается в возникнове-

нии спонтанных квазисинусоидальных коллективных колебаний элементов.

• Динамика неустойчивости характеризуется наличием последовательностей

критических (бифуркационных) значений, соответствующих переходам (прямому и

обратному) собственных значений спектра состояния равновесия через мнимую ось.

Эти переходы соответствуют появлению (исчезновению) многочастотных осцилля-

торных режимов сети, характеризуемых медленной (по сравнению с периодом коле-

баний) модуляцией амплитуды.

• На пиках подпороговых колебаний возможна спонтанная генерация кальци-

евых импульсов сравнительно большой по отношению к подпороговым колебаниям

амплитуды.

Возникновение подпороговых колебаний вследствие неустойчивости характе-

ризует два важных свойства динамики сети астроцитов. С точки зрения элемента

сети подпороговые колебания, возникающие за счет диффузии IP

3

, фактически сни-



жают эффективный порог генерации импульсов (см. рис. 4, г). Более того, такая

генерация вследствие коллективного взаимодействия обладает характерным времен-

ным масштабом (в англ. timing), определяемым периодом подпороговых колебаний.

Наличие такого сравнительно медленного масштаба у глиальных сетей может ока-

зывать существенное влияние на временные характеристики регуляции активности

основных сигнальных клеток мозга – нейронов. Заметим также, что неустойчивость

и подпороговые колебания в сети астроцитов (1) были получены в биологически

релевантном диапазоне изменения контрольных параметров, выбранных согласно

проведенным ранее экспериментальным исследованиям.

С точки зрения динамики систем типа «реакция–диффузия» обнаруженная

неустойчивость принципиально отличается от известных авторам сценариев для клас-

сических моделей такого типа. Основными отличиями являются: появление неодно-

родного по пространству осцилляторного паттерна с малым (порядка расстояния

между элементами) пространственным масштабом и наличие последовательности

бифуркационных значений, соответствующих формированию многочастотных коле-

бательных режимов.



Работа поддержана грантами РФФИ (08-02-00724, 06-02-16137), грантом

Президента

Российской

Федерации

(МД-4602.2007.2),

Фондом

содействия

отечественной науке, Программой Президиума РАН «Молекулярная и клеточная

биология».

Библиографический список

1. Николлс Дж., Мартин Р., Валлас Б. Фукс П. От нейрона к мозгу. М.: Изд-во

УРСС. 2003. 672 C.

2. Рубин А.Б. Биофизика: В 2 т. М.: Книжный дом «Университет» , 2000. 486 c.

135


3. Principles of Neural Science / Eds. E.R. Kandel, J.H. Schwartz, T.M. Jessell. Third

Edition. Prentice-Hall Intern. Inc. 1991. 1135 p.

4. Scott A. Neuroscience: a mathematical premier. Springer-Verlag, Berlin, 2002.

5. Izhikevich E.M. Dynamical Systems in Neuroscience: The Geometry of Excitability

and Bursting, MIT Press, 2007.

6. Verkhratsky A., Butt A. Glial Neurobiology, Wiley, 2007.

7. De Young G.W., Keizer J. A single-pool inositol 1,4,5-trisphosphate-receptor-based

model for agonist-stimulated oscillations in Ca

2+

concentration //Proc. Natl. Acad.



Sci. USA. 1992. Vol. 89. P. 9895.

8. Li Y., Rinzel J. Equations for InsP

3

receptor-mediated [Ca



2+

]i oscillations derived

from a detailed kinetic model: a Hodgkin–Huxley-like formalism //J. Theor. Biol.

1994. Vol. 166. P. 461.

9. Ullah G., Jung P., Cornell-Bell A.H. Anti-phase calcium oscillations in astrocytes

via inositol (1, 4, 5)-trisphosphate regeneration //Cell Calcium. 2006. Vol. 39. P. 197.

10. Bennett M.V.L., Jorge E.C., Bukauskas F.F., S´aez J.C. New roles for astrocytes: Gap

junction hemichannels have something to communicate //Trends in Neurosciences.

2003. Vol. 26, № 11. P. 610.

11. Timofeeva Y., Coombes S.. Wave bifurcation and propagation failure in a model of

Ca

2+

release // J. Math. Biol. 2003. Vol. 47, № 3. P. 249.



12. Nadkarni S., Jung P. Spontaneous oscillations of dressed neurons: a new mechanism

for epilepsy? // Phys. Rev. Lett. 2003. Vol. 91. P. 268101.

13. Volman V., Ben-Jacob E., Levine H. The astrocyte as a gatekeeper of synaptic

information transfer // Neural Comp. 2007. Vol. 19. P. 303.

14. Halassa M.M., Fellin T., Takano H., Dong J.-H., Haydon P.G. Synaptic islands

defined by the territory of a single astrocyte // J. Neurosci. Vol. 27, № 24. P. 6473.

15. Nekorkin V.I., Velarde M.G. Synergetic Phenomena in Active Lattices. Berlin: Sprin-

ger, 2002.

16. CRC Standard Mathematical Tables and Formulae / Ed. D. Zwillinger. Boca Raton,

FL: CRC Press, 1995.

17. Makarov V.A., Nekorkin V.I., Velarde M.G. Spiking behavior in a noise-driven system

combining oscillatory and excitatory properties // Phys. Rev. Lett. 2001. Vol. 86,

№ 15. P. 3431.

Поступила в редакцию 22.10.2008

После доработки 1.02.2009

OSCILLATORY INSTABILITY AND SPONTANEOUS SUBTHRESHOLD

OSCILLATIONS IN A NETWORK OF DIFFUSIVELY

COUPLED CALCIUM OSCILLATORS

V.B. Kazantsev, A.V. Vorobiev

The paper is devoted to the investigation of the dynamics of a network of interacting

astrocytes. The astrocytes represent brain glial cells capable to generate chemical activity

signals (calcium pulses). Similarly to nerve cells (neurons) the astrocytes form networks

136


of interacting units coupled by means of gap junctions. The junctions represent special

protein channels providing the diffusion of chemically active species between neighboring

cells. It is believed that calcium signals in astrocytes can regulate the efficiency of

synaptic transmission in neighboring neuronal cells. In the present paper we investigate

the processes of oscillatory activity generation in a one-dimensional network of coupled

astrocytes. The dynamics of local cell is described by the third order nonlinear differential

equation system that has been obtained from the detailed description of biochemical

kinetics in the cell (de Young and Keizer, 1992; Li and Rinzel, 2003; Ullah, et al., 2006).

The model accounting for the diffusive coupling represent a three-component reaction-

diffusion network with single diffusing component. It is proven that there exists a critical

value of diffusion coefficient above which the oscillatory instability at 0.1 Hz frequency

develops and spontaneous low-amplitude quasisinusoidal oscillations (of 0.05 µM) appear.

Corresponding eigenvalue spectrum is obtained and analyzed. It is found that further

increase of the coupling coefficients leads to the appearance of multi-frequency mode with

the modulation of the oscillation amplitude and spontaneous calcium pulse generation.

Keywords: Calcium signals, subthreshold oscillations, diffusive instability, astrocyte.

Казанцев Виктор Борисович – родился в Дзержинске, Горьковской области

(1973), окончил радиофизический факультет ННГУ (1996). Защитил диссер-

тацию на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

(1999), доктора физико-математических наук (2006). В настоящее время явля-

ется заведующим лабораторией «Нелинейных процессов в живых системах»

Института прикладной физики РАН и заведующим кафедрой нейродинамики

и нейробиологии на биологическом факультете ННГУ им. Н.И. Лобачевско-

го в Нижнем Новгороде. Область научных интересов – теория колебаний и

волн, структуры и волны в многоэлементных сетевых системах, нейродинами-

ка. Имеет более 70 научных публикаций.

E-mail: vkazan@neuron.appl.sci-nnov.ru

Институт прикладной физики РАН

603950, Нижний Новгород, ул. Ульянова, 46

Воробьев Артем Викторович – родился в Горьком (1987). Студент маги-

стратуры радиофизического факультета Нижегородского государственного уни-

верситета им. Лобачевского по направлению «Радиофизические методы в ней-

робиологии». Область научных интересов – динамика нейроно-глиальных си-

стем, вычислительная математика. Имеет 4 научные публикации.

E-mail: art.vorobiev@gmail.com

Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского

603950, Нижний Новгород, пр. Гагарина, 23



137



Достарыңызбен бөлісу:




©stom.tilimen.org 2022
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет