Опухоли – группа генных болезней с неконтролируемой пролиферацией клеток



Дата08.05.2017
өлшемі445 b.



Опухоли – группа генных болезней с неконтролируемой пролиферацией клеток

      • Опухоли – группа генных болезней с неконтролируемой пролиферацией клеток
  • Подразделяют на

  • Доброкачественные имеют:

  • ограниченный рост

  • Злокачественные имеют:

  • Инвазивный рост

  • Метастазирование

  • Неконтролируемую пролиферацию

  • По происхождению:

  • Карциномы (раки) экто- и эндодерма

  • Саркомы (мезодерма)

  • Гемобластозы (кроветворная и лимф )



В 80% возникновение опухолей связано с воздействием факторов внешней среды (образ жизни, питание, вредные привычки, и наследств. прераспол):

  • В 80% возникновение опухолей связано с воздействием факторов внешней среды (образ жизни, питание, вредные привычки, и наследств. прераспол):

  • Излучение –УФО, R- и -лучи оказывают мутагенное и канцерогенное действие

  • Химический канцерогенез – огромное кол-во в-в обладают мутагенным и канцерогенным действие

  • Вирусный канцерогенез – ДНК и РНК содержащие вирусы

  • Наследственная предрасположенность



Интенсивное УФО, проживание на территориях зараженных радионуклидами увеличивает риск появления меланом и карцином кожи, лейкозов

  • Интенсивное УФО, проживание на территориях зараженных радионуклидами увеличивает риск появления меланом и карцином кожи, лейкозов

  • Механизм действия

  • удаление АО и образование апуринизированных и апиримидинизированных участков

  • Одно- и двунитевые разрывы или сшивки

  • УФО вызывает обр тиминовых димеров

  • R- и -излучение индуцирует образование в тканях АФК2* , ОН*, Н2О2 и др.)





Прямое действие обусловлено непосредственным влиянием е- на ДНК

  • Прямое действие обусловлено непосредственным влиянием е- на ДНК

  • Непрямое действие

  • опосредовано вторичным радиолизом воды, образованием АФК



  • Потеря оснований

  • Единичные разрывы ДНК

  • Двойные разрывы ДНК

  • ДНК-белковые сшивки

  • Повреждение оснований

  • Повреждение дезоксирибозы





О2 + е-  О2˙+ е-  Н2О2

  • О2 + е-  О2˙+ е-  Н2О2

  • Источником е- является ионизирующее излучение (радиолиз воды), Fe2+, NAD(P)H+H+ , стимуляция МС окисления

  • О2˙ + Н2О2  OH˙ + ОН- + 'О2

  • АФК атакуют любые молекулы инициируя цепные реакции, повреждая мембраны, белки, ДНК, вызывая т.о. повреждение и гибель клеток, мутации, канцерогенез и т.д





Неферментативная – АО вещества образующие менее активные радикалы и «гасят» цепные реакции (вит А,Е,С, GSH, гис, адреналин, КС, мочевина, билирубин , природные полифенолы, красители, флавонойды и др.)

  • Неферментативная – АО вещества образующие менее активные радикалы и «гасят» цепные реакции (вит А,Е,С, GSH, гис, адреналин, КС, мочевина, билирубин , природные полифенолы, красители, флавонойды и др.)

  • Ферментативная представлена ферментами (СОД, каталаза, глютатион-пероксидаза, глютатион-редуктаза и др.)

  • О2 + О2 + 2Н+ Н2О2 + О2 (СОД)

  • 2Н2О2 2Н2О + О2 (каталаза)

  • 2GSH + Н2О22Н2О+GS-SG (GSH-пероксидаза)



Большинство канцерогенов существует в форме проканцерогенов, которые в печени превращ в активные формы, реагирующими с НК и белками (летальный синтез).

      • Большинство канцерогенов существует в форме проканцерогенов, которые в печени превращ в активные формы, реагирующими с НК и белками (летальный синтез).
  • Ферменты детоксикации (МC окисление) обладают выраженным полиморфизмом, при их низкой активности проканцерогены выводятся из орг-ма не успев превратиться в канцерогены (различная чувс-ть людей к канцерогенам табачного дыма).





  • ПАУ- продукты неполного сгорания угля,нефти, табака, пиролиза масел, органических компонентов пищи и др.

  • После ферментативной активации цит Р450

  • и образования эпоксидов, реагируют с пуринами (особенно с G)



Ароматические амины - анилиновые красители и в-ва используемые в резиновой пром-сти

          • Ароматические амины - анилиновые красители и в-ва используемые в резиновой пром-сти
  • Нитрозамины – образуются в организме при взаимодействии нитритов и вторичных алифатических аминов, постоянных компонентов пищи и обр при запекании мяса и рыбы. Нитриты широко используются как консерванты пищи. Нитрозамины обр с ДНК N7-метил G ДНК и О7-метил G ДНК

  • Алкилирующие и ацилирующие агенты повреждают структуру ДНК





  • ДНК-содержащие вирусы (герпеса, аденовирус, ветряной оспы) полностью или частично встраиваются в геном хозяина и экспрессируют свои гены

  • РНК-содержащие вирусы содержат ревертазу и онкогены, ответственные за опух трансформацию (вирус саркомы Рауса – src-онкоген, встраивание в геном клеток приводит к их трансформации).



        • Нестабильность генома приводит в дефектам системы репарации ДНК
  • У детей предрасположенность к Rb (ретино-бластоме) наследуется как аутосомно-доминантный признак

  • В последнее время изучаются фрагменты генома (SNP single nucleotide polimorfism) однонуклеотидные вариации

  • приходящиеся ~ на каждые 1000 нуклеотидов

  • характеризующие индивид. особенности генома и

  • ответственные за наследственную предрасположенность к развитию опухолей (в российской популяции до 50% предрасположены к раку легкого)



Нестабильность генома вызвана длительными изменениями экспрессии генов и переносится через много поколений выживших клеток (memorized) (Morgan, 2003).

  • Нестабильность генома вызвана длительными изменениями экспрессии генов и переносится через много поколений выживших клеток (memorized) (Morgan, 2003).

  • Его основные механизмы – метилирование ДНК и модификация гистонов (Barton et al., 2005).

  • Облучение приводит к индукции наследуемых изменений метилирования ДНК, вызывая нестабильность генома (Kaup et al., 2006).

  • Ряд генов, вовлеченных в канцерогенез, инактивируется путем метилирования (APC, p16, p14, RB1, LKB, ER, RAR2β, VHL, DAP, MGMT, CDI и др.);



Часто единственные признаки опухолевых клеток:

  • Часто единственные признаки опухолевых клеток:

  • Изменение формы клеток

  • Дедифференцировка,

  • нарушение контактного торможения и адгезии

  • Полиплоидия, анеуплоидия

  • Способность расти неопределенно долго («бессмертие» - иммортализация)



Высокий уровень экспрессии шаперона БТШ 70 (Hsp70 ), который:

  • Высокий уровень экспрессии шаперона БТШ 70 (Hsp70 ), который:

  • фолдирует новые белки

  • транспортирует их ч/з мембраны

  • встраивает в «нужное» место

  • «ремонтирует» поврежденные белки

  • защищает от факторов, индуцирующих апоптоз (α-ФНО, стауроспорин, тепловой стресс и др.)

  • препятствует противоопухолевой терапии



Р-гликопротеид – транспорт. АТФ-аза, плазм. мембранах многих тканей (почек, ЖКТ)

  • Р-гликопротеид – транспорт. АТФ-аза, плазм. мембранах многих тканей (почек, ЖКТ)

  • Мм 170 kD

  • Осн. функция – экскреция ионов CI- и гидрофобных ксенобиотиков

  • При химиотерапии в опухолевых клетках резко возрастает индукция Р-гликопротеида, что снижает эффективность лечения



активность рибонуклеотидредуктазы (рибоза

  • активность рибонуклеотидредуктазы (рибоза

  • —> дезоксирибоза) и синтеза ДНК и РНК

  • скорость ПЦ - биосинтезы

  • ↓ катаболизм пуринов и пиримидинов

  • скорость анаэр гликолиза (обратный эффект Пастера – эфф. Кребтри) - гликолитический фенотип

  • ↓ аэробные процессы (Мх окисление )

  • Сдвиг изоферментов в сторону фетальных форм





1 путь активации апоптоза:

  • Фактор некроза опухолей [α-ФНО (αTNF)] связывается с ФНО-рецептором и запускает апоптоз.

  • Центральную роль в регуляции апоптоза играют цистеиновые протеиназы (интерлейкин расщепляющие ферменты - каспазы).

  • Их активация через ФНО-рецептор приводит к расщеплению:

    • поли-(АДФ-рибозил)-полимеразы ,
    • белков sn-РНК (малоядерных РНК),
    • ламина (белка ядерной мембраны) и др. белков.


2 путь активации апоптоза:

  • По аналогичному пути реализуется сигнал от Fas-лиганда, белка клеточной мембраны соседних клеток.

  • Fas-лиганд в виде тримера связывается с Fas-рецептором передавая сигнал на каспазы.

  • ФНО- и Fas-специфичные рецепторы активируются путем образования олигомеров.



3 путь активации апоптоза:

  • Источником сигнала м.б. клеточное ядро.

  • Белок р53, продукт онко-супрессорного гена, который тоже активирует каспазы, может быть активирован посредством нерепарабельного разрыва ДНК.

  • Утрата клеткой белка p53 ведет к повышенной скорости роста опухоли.



Ингибиторы апоптоза

  • Сигналам, активирующим апоптоз, противостоят, блокирующие сигналы.

  • К ним относится белок bcl-2 или родственные белки. Ген этого белка присутствует в геноме некоторых вирусов.

  • С помощью белка bcl-2 вирусы тормозят апоптоз, препятствуя преждевременной гибели клетки-хозяина.









  • В связи с этим опухоль:

  • Является ловушкой глюкозы, АК, ЖК, АО и др.

  • Ведет «крупноблочное строительство» - для синтеза РНК и ДНК использует целые блоки нуклеотидов

  • Синтезирует эмбриональные белки и ферменты (a-ФП, РЭА, теломераза)

  • Изменяется структура плазм мембран – снижен синтез интегринов, адгезивных молекул

  • Усиливается б/с протеаз, коллагеназ, гликозидаз обеспечивающих инвазивный рост опухоли

  • Усиливается б/с ангиогенина – цитокина активирующего рост сосудов



  • Протонкогены – гены экспрессирующие белки контролирующие рост ФР, их рецепторы, транскрипционные факторы и др

  • Онкогены - гены трансформации (мутантный вариант Протонкогенов )

  • гены супрессоры опухоли описано более 10

  • (rb1, p53, p15, p16, p21wt1 и др )







1. нарушение баланса генома

  • 1. нарушение баланса генома

  • «Выключение» генов путем метилирования ДНК

  • Превращение протоонкогенов в онкогены

  • Точечные мутации регуляторных участков

  • Мутации в генах-супрессорах

  • Хромосомные аберрации

  • 2. изменение поверхности клеток

  • Рецепторных белков

  • Выделение литических ферментов

  • Нарушение «контактного торможения»

  • Инвазия и метастазирование



Опухолевые маркеры

  • Опухолевые маркеры

  • Онкофетальные белки (а-ФП, РЭА и др.)

  • мРНК онкофетальных белков раковых клеток:

  • мРНК теломеразы, мРНК а-ФП (рак печени), мРНК РЭА и мРНК цитокератина-белка эпителиальных клеток (рак толстой кишки),

  • Гормоны и их рецепторы (инсулин-инсулинома)



Рост опухоли сопровождается потреблением глюкозы и глн с секрецией лактата, ала и NH4+.

  • Рост опухоли сопровождается потреблением глюкозы и глн с секрецией лактата, ала и NH4+.

  • Часть лактата окисляться в хорошо оксигенируемых областях опухоли и используется как дыхательное топливо.

  • Др часть лактата и ала в печени используется в ГНГ и возвращаться в опухоль в виде глюкозы (цикл Кори). NH3 поступает в ЦСМ или для синтеза новых молекул глн, образуемого при протеолизе и метаболизме глюкозы.

  • Цикл Кори и глюкозо-аммонийный цикл поставляет энергию опухоли, но цена энергии в др. органах формирует раковую кахексию.





Теломераза синтезирует концевые участки хромосом (теломер)

  • Теломераза синтезирует концевые участки хромосом (теломер)

  • Обнаружена во всех c-r клетках

  • мРНК теломеразы присутствует в и в N стволовых клетках, которые, как и c-r в могут неограниченно делиться, но отличие от c-r клеток они занимают свою нишу и не распространяются по организму

  • онкофетальных белков раковых клеток:





  • Цитостатики и цитотоксиканты

  • Алкилирующие агенты

  • Антиоксиданты

  • Антиметаболиты

  • Гормональная терапия

  • Фотодинамическая терапия предварительная сенсибилизация и последующее облучение лазером

  • Направленная доставка лекарств в опухоль

  • Подавление ангиогенеза (ангиостатины, тромбоспондины. Синтетич пептиды-ингибиторы металлопротеиназ)

  • Генная терапия



Каталог: uploads -> ppt -> 95289
95289 -> Онкология наука об опухолях. Основными ее задачами в наше время является изучение этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, профилактика онкологических заболеваний, организация
95289 -> 1. Содержание минеральных веществ в дентине: Содержание минеральных веществ в дентине
95289 -> Осложнения острого аппендицита
95289 -> Хронический гломерулонефрит Классификация, этиология, патогенез, клиника, лечение, прогноз
95289 -> Психотерапия функциональных расстройств Невроз и психогении
95289 -> Доброкачественные опухоли
95289 -> Зоонозы: лептоспироз сибирская язва бешенство лептоспироз
95289 -> Миокардиты. Миокардиодистрофии. Перикардиты


Достарыңызбен бөлісу:


©stom.tilimen.org 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет