Оценка препарата фактора VIII



Дата28.04.2017
өлшемі445 b.
#9358





Оценка препарата фактора VIII







Из письма Управления по контролю за лекарственными препаратами продуктами питания (FDA) США к производителям рекомбинантных факторов Bayer и Wyeth (2004) :

  • Из письма Управления по контролю за лекарственными препаратами продуктами питания (FDA) США к производителям рекомбинантных факторов Bayer и Wyeth (2004) :

  • « Цитируемые материалы, содержащие заявления о большей безопасности и преимуществах Ваших препаратов, являются неверными или вводящими в заблуждение, потому что, насколько нам известно, это не было подтверждено реальными доказательствами или действительным клиническим опытом».

  • «FDA не известны какие-либо данные, подтверждающие, что Ваши продукты обладают лучшей вирусной безопасностью, чем какие-либо другие антигемофильные факторы»



Что с особо опасными вирусами ?

  • Вирус лихорадки Западного Нила (WNV) ?

  • SARS (коронавирус) ?

  • Концепция модельных вирусов в Европе охватывает все возможные типы вирусов:

  • Оболочечный; РНК

  • Оболочечный; ДНК

  • Безоболочечный; РНК

  • Безоболочечный; ДНК



Результаты инактивации и удаления вирусов в модельном процессе производства на примере Гемоктина СДТ, Биотест Фарма ГмбХ / Германия



Что с особо опасными вирусами ?

  • Вирус лихорадки Западного Нила (WNV) и SARS (коронавирус) эффективно и надежно инактивируются признанными процедурами :

  • пастеризация,

  • обработка сольвентом/детергентом,

  • обработка октановой кислотой,

  • нанофильтрация и т.д.



Прионная безопасность плазматических и рекомбинантных факторов свертывания крови

  • Прионы присутствуют в организме всех млекопитающих !

  • Клетки животных, вырабатывающие рекомбинантные продукты

  • Среды для клеточной культуры, содержащие белки человека

  • Необходимость введения в процесс производства плазматических и рекомбинантных препаратов стадий снижения инфективности агентов, вызывающих новый вариант болезни Kрейтцфельда- Якоба (вБКЯ)



Минимизация риска передачи вБКЯ через кровь, плазму и продукты плазмы

  • Исключение всех материалов животного происхождения, которые могут быть инфицированы

  • Материалы животного происхождения только из стран, где не было случаев BSE

  • Замена на материалы растительного происхождения (например, Твин)

  • Исключение доноров с риском (семейная БКЯ или вБКЯ)

  • Исключение плазмы из Англии

  • Исключение доноров, которые получали переливание крови

  • Лейкодеплеция донаций

  • Исключение доноров, которые провели >3/6 месяцев в Англии или >5/10 лет во Франции

  • Исключение донаций от доноров с БКЯ или вБКЯ из производственного пула до начала процесса фракционирования

  • Если пул уже переработан в конечный продукт, отзыв серий конечного продукта

  • До сегодняшнего дня не было ни одного случая передачи БКЯ или вБКЯ через препараты плазмы: иммуноглобулины, альбумин, факторы свертывания



Суммарное снижение возможной прионной нагрузки после производственных стадий и стадий очистки на примере Гемоктина СДТ



Прионная безопасность плазменных препаратов на примере Гемоктина СДТ

  • Специфические стадии производства препарата 6.25 log10

  • Остальные стадии очистки 2.5 log10

  • Суммарное снижение прионной нагрузки 8.75 log10

  • В случае попадания в производственный пул инфицированной донации:

  • Потенциальная остаточная прионная инфективность на флакон конечного продукта: < 10 - 8.75

  • Требования к стерильности автоклавированного продукта : < 10 - 6.0

  • Гемоктин СДТ: требования к прионной безопасности больше, чем к стерильности !











Риск развития ингибиторов

  • Генетическая мутация фактора VIII

  • Другие генетические факторы

  • Раса и этническая принадлежность

  • Семейный анамнез ингибиторов

  • Возраст в момент первого введения фактора

  • Интенсивность лечения

  • Тип препарата фактора (плазматический или рекомбинантный)

  • Активация иммунной системы (операции, инфекции, воспаление)

  • Другие лекарственные средства

  • Частота обследования на ингибиторы и методология

  • Наличие аутоантител

















Ингибиторы у предварительно пролеченных пациентов (ППП): отчеты производителей в Федеральное ведомство по вакцинам и сывороткам Германии ( Институт Пауля Эрлиха)

  • В 1995 г. – не зарегистрировано ни одного случая (в Германии использовались только плазматические концентраты FVIII с двойной вирусной инактивацией)

  • В период 2000- 2003 гг. зарегистрировано:

    • При лечении плазматическими факторами: 10
    • При лечении рекомбинантными препаратами: 62
  • Возможная причина : Молекулы рекомбинантных факторов отличаются от таковых в плазматических препаратах, например, за счет посттрансляционного процессинга, такого как гликозилирование; это может способствовать их повышенной иммуногенности















Природный стабилизатор фактора VIII: VWF

  • В естественной плазме практически весь циркулирующий фактор VIII связан с белком-носителем – фактором Виллебранда

  • Функции фактора Виллебранда:

  • 1. VWF защищает FVIII от преждевременной активации.

  • 2. VWF жизненно важен для стабильности

  • FVIII в плазме.

  • 3. VWF влияет на конформацию FVIII.

  • 4. VWF снижает иммуногенность FVIII.















Фармакоэкономическая оценка выбора фактора свертывания pdF VIII: rF VIII

  • 4. Выводы

  • При терапии ребенка раннего возраста с тяжелой гемофилией А (ПНП) r FVIII имеется 4,8 -кратный риск увеличения расходов по сравнению с лечением такого пациента pd FVIII, с учетом частоты возникновения ингибиторов и терапии ингибиторной формы





ИТАК: какой препарат нужен пациенту с гемофилией ?

  • Препарат, стабильный при 25° C (не требует хранения в холодильнике)

  • Эффективность в рутинной терапии (recovery, период полувыведения)

  • Безопасный препарат (эффективный вирусный скрининг,

  • двойная вирусная инактивация в процессе производства)

  • Минимизированный иммунный ответ (стабильный комплекс VWF/FVIII :структура естественного природного типа)

  • Отсутствие дефектов гликозилирования

  • Отсутствие модификации структуры F VIII в клеточной культуре

  • Отстутствие IgG, фибриногена, фибронектинв

  • Отсутствие следов компонентов животного происхождения





Достарыңызбен бөлісу:




©stom.tilimen.org 2022
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет