Оценка препарата фактора VIII

Оценка препарата фактора VIII

Из письма Управления по контролю за лекарственными препаратами продуктами питания (FDA) США к производителям рекомбинантных факторов Bayer и Wyeth (2004) :

• Из письма Управления по контролю за лекарственными препаратами продуктами питания (FDA) США к производителям рекомбинантных факторов Bayer и Wyeth (2004) :

• « Цитируемые материалы, содержащие заявления о большей безопасности и преимуществах Ваших препаратов, являются неверными или вводящими в заблуждение, потому что, насколько нам известно, это не было подтверждено реальными доказательствами или действительным клиническим опытом».

• «FDA не известны какие-либо данные, подтверждающие, что Ваши продукты обладают лучшей вирусной безопасностью, чем какие-либо другие антигемофильные факторы»

Что с особо опасными вирусами ?

• Вирус лихорадки Западного Нила (WNV) ?

• SARS (коронавирус) ?

• Концепция модельных вирусов в Европе охватывает все возможные типы вирусов:

• Оболочечный; РНК

• Оболочечный; ДНК

• Безоболочечный; РНК

• Безоболочечный; ДНК

Результаты инактивации и удаления вирусов в модельном процессе производства на примере Гемоктина СДТ, Биотест Фарма ГмбХ / Германия

Что с особо опасными вирусами ?

• Вирус лихорадки Западного Нила (WNV) и SARS (коронавирус) эффективно и надежно инактивируются признанными процедурами :

• пастеризация,

• обработка сольвентом/детергентом,

• обработка октановой кислотой,

• нанофильтрация и т.д.

Прионная безопасность плазматических и рекомбинантных факторов свертывания крови

• Прионы присутствуют в организме всех млекопитающих !

• Клетки животных, вырабатывающие рекомбинантные продукты

• Среды для клеточной культуры, содержащие белки человека

• Необходимость введения в процесс производства плазматических и рекомбинантных препаратов стадий снижения инфективности агентов, вызывающих новый вариант болезни Kрейтцфельда- Якоба (вБКЯ)

Минимизация риска передачи вБКЯ через кровь, плазму и продукты плазмы

• Исключение всех материалов животного происхождения, которые могут быть инфицированы

• Материалы животного происхождения только из стран, где не было случаев BSE

• Замена на материалы растительного происхождения (например, Твин)

• Исключение доноров с риском (семейная БКЯ или вБКЯ)

• Исключение плазмы из Англии

• Исключение доноров, которые получали переливание крови

• Лейкодеплеция донаций

• Исключение доноров, которые провели >3/6 месяцев в Англии или >5/10 лет во Франции

• Исключение донаций от доноров с БКЯ или вБКЯ из производственного пула до начала процесса фракционирования

• Если пул уже переработан в конечный продукт, отзыв серий конечного продукта

• До сегодняшнего дня не было ни одного случая передачи БКЯ или вБКЯ через препараты плазмы: иммуноглобулины, альбумин, факторы свертывания

Суммарное снижение возможной прионной нагрузки после производственных стадий и стадий очистки на примере Гемоктина СДТ

Прионная безопасность плазменных препаратов на примере Гемоктина СДТ

• Специфические стадии производства препарата 6.25 log10

• Остальные стадии очистки 2.5 log10

• Суммарное снижение прионной нагрузки 8.75 log10

• В случае попадания в производственный пул инфицированной донации:

• Потенциальная остаточная прионная инфективность на флакон конечного продукта: < 10 - 8.75

• Требования к стерильности автоклавированного продукта : < 10 - 6.0

• Гемоктин СДТ: требования к прионной безопасности больше, чем к стерильности !

Риск развития ингибиторов

• Генетическая мутация фактора VIII

• Другие генетические факторы

• Раса и этническая принадлежность

• Семейный анамнез ингибиторов

• Возраст в момент первого введения фактора

• Интенсивность лечения

• Тип препарата фактора (плазматический или рекомбинантный)

• Активация иммунной системы (операции, инфекции, воспаление)

• Другие лекарственные средства

• Частота обследования на ингибиторы и методология

• Наличие аутоантител

Ингибиторы у предварительно пролеченных пациентов (ППП): отчеты производителей в Федеральное ведомство по вакцинам и сывороткам Германии ( Институт Пауля Эрлиха)

• В 1995 г. – не зарегистрировано ни одного случая (в Германии использовались только плазматические концентраты FVIII с двойной вирусной инактивацией)

• В период 2000- 2003 гг. зарегистрировано:

• При лечении плазматическими факторами: 10
• При лечении рекомбинантными препаратами: 62

• Возможная причина : Молекулы рекомбинантных факторов отличаются от таковых в плазматических препаратах, например, за счет посттрансляционного процессинга, такого как гликозилирование; это может способствовать их повышенной иммуногенности

Природный стабилизатор фактора VIII: VWF

• В естественной плазме практически весь циркулирующий фактор VIII связан с белком-носителем – фактором Виллебранда

• Функции фактора Виллебранда:

• 1. VWF защищает FVIII от преждевременной активации.

• 2. VWF жизненно важен для стабильности

• FVIII в плазме.

• 3. VWF влияет на конформацию FVIII.

• 4. VWF снижает иммуногенность FVIII.

Фармакоэкономическая оценка выбора фактора свертывания pdF VIII: rF VIII

• 4. Выводы

• При терапии ребенка раннего возраста с тяжелой гемофилией А (ПНП) r FVIII имеется 4,8 -кратный риск увеличения расходов по сравнению с лечением такого пациента pd FVIII, с учетом частоты возникновения ингибиторов и терапии ингибиторной формы

ИТАК: какой препарат нужен пациенту с гемофилией ?

• Препарат, стабильный при 25° C (не требует хранения в холодильнике)

• Эффективность в рутинной терапии (recovery, период полувыведения)

• Безопасный препарат (эффективный вирусный скрининг,

• двойная вирусная инактивация в процессе производства)

• Минимизированный иммунный ответ (стабильный комплекс VWF/FVIII :структура естественного природного типа)

• Отсутствие дефектов гликозилирования

• Отсутствие модификации структуры F VIII в клеточной культуре

• Отстутствие IgG, фибриногена, фибронектинв

• Отсутствие следов компонентов животного происхождения