Национальный медико-хирургический центр им. Н. И. Пирогова, москва



Дата11.05.2017
өлшемі166.22 Kb.


НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИКО-ХИРУРГИЧЕСКИЙ ЦЕНТР ИМ. Н. И. ПИРОГОВА, МОСКВА

Варианты стратегии высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе: результаты длительного мониторинга

Ю.Л. Шевченко, А. Н. Кузнецов, Ю.Н. Федотов, В.Я. Мельниченко, Т. И. Ионова, Д. А. Федоренко, А.В. Карташов, Р.В. Круглина, К. А. Курбатова, А. А. Новик



Резюме

Высокодозная иммуносупрессивная терапия c трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ВИСТ+ТКСК) является одним из перспективных методом лечения рассеянного склероза (РС). Разработана концепция, в которой выделено три вида трансплантации, отличающиеся по целям и времени проведения операции: ранняя трансплантация, поздняя трансплантация, трансплантация спасения. Представлены результаты исследования безопасности и эффективности ВИСТ+ТКСК у 135 больных РС с длительным сроком наблюдения после различных вариантов трансплантации. Медиана наблюдения в группе после ранней трансплантации составила 36 мес., после поздней трансплантации – 41 мес. и после трансплантации спасения – 50 мес. В рамках проведенного исследования получены следующие данные по безопасности ВИСТ+ТКСК: процедура трансплантации хорошо переносилась больными; не было отмечено летальных исходов и тяжелых неконтролируемых осложнений в посттрансплантационном периоде. При анализе эффективности трансплантации получены следующие данные: трехлетняя выживаемость без прогрессирования РС составила 95 % в группе больных, которым проведена ранняя трансплантация, и 76 % – в группе пациентов после поздней трансплантации/трансплантации спасения. Таким образом, проведение ранней иммуносупрессивной терапии с трансплантацией КСК является одной из многообещающих стратегий ВИСТ+ТКСК. ВИСТ+ТКСК открывает большие перспективы лечения разных форм и стадий РС.


Ключевые слова: аутологичная трансплантация стволовых клеток кроветворных, рассеянный склероз

Y.L. Shevchenko, A. N. Kuznetsov, Y.N. Fedotov, V.Y. Melnichenko, T. I. Ionova, D. A. Fedorenko, A.V. Kartashov, R.V. Kruglina, K. A. Kurbatova, A.A. Novik



Strategy options of high dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with multiple sclerosis: long-term follow-up

High-dose immunosuppressive therapy (HDIT) with autologous haematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) is a new and promising approach to MS treatment. In this paper we present the results of HDIT+AHSCT in 135 patients with different types MS. The patients underwent early, conventional or salvage transplantation. Efficacy was evaluated based on clinical outcomes and MRI data. No transplant related deaths were observed. The mobilization and transplantation procedures were well tolerated. The estimated progression-free survival at 3 years was 95% in the group after early AHSCT versus 76% in the group after conventional/salvage AHSCT. No active, new or enlarging lesions on MRI scans were registered in patients without disease progression. All patients who did not have disease progression were off therapy throughout the post-transplant period. The results of our study support the feasibility of AHSCT in MS patients.


Key words: autologous hematopoietic stem cell transplantation, multiple sclerosis


Введение

Среди новых подходов к лечению аутоиммунных заболеваний нервной системы особый интерес представляет программа высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ТКСК) – метод лечения, позволяющий влиять на иммунопатогенез аутоиммунных заболеваний на клеточном уровне [3, 12].

ТКСК используют как эффективный метод лечения многих гематологических и онкологических заболеваний в течение 40 лет [1]. Однако лишь в последние годы была доказана эффективность высокодозной иммуноаблативной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток при неврологических аутоиммунных заболеваниях и, прежде всего, при рассеянном склерозе (РС) [3, 4, 5, 21].

Существующие методы лечения PC не позволяют достичь выраженного и устойчивого терапевтического эффекта [14]. Выдвигалась гипотеза, основанная на доклинических данных, о высокой эффективности аллогенной ТКСК. Однако неприемлемая посттрансплантационная летальность не позволила использовать этот подход в клинической практике. Одним из перспективных методов лечения РС многие эксперты считают высокодозную иммуносупрессивную терапию c трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ВИСТ+ТКСК). В настоящее время в мире выполнено более 700 трансплантаций больным с разными формами РС. Безопасность и эффективность метода изучена в международных многоцентровых исследованиях [6–9]. К нерешенным вопросам ВИСТ+ТКСК относятся следующие: показания, методы трансплантации, режимы кондиционирования, деплеция Т-лимфоцитов, фармакоэкономическое обоснование, время проведение трансплантации и др. [9, 10, 13].

Учитывая вышесказанное, разработана концепция, в которой выделено три вида трансплантации, отличающиеся по целям и времени проведения операции [19, 20]:

Ранняя трансплантация


  1. Патогенетическая цель – предупреждение развития необратимых изменений в ЦНС в результате иммунопатологического процесса.

  2. Основная цель – сохранение качества жизни больного, предотвращение инвалидизации.

  3. Время проведения – в дебюте заболевания.



Поздняя трансплантация

  1. Патогенетическая цель – остановка прогрессирования заболевания на фоне самоподдерживающегося иммунопатологического процесса, имеющихся очагов необратимых изменений и частично утраченных функций, предотвращение новых очагов поражения.

  2. Основная цель – улучшение качества жизни больного и сохранение его на максимально возможном уровне, предотвращение углубления инвалидизации пациента.

  3. Время проведения – на разных этапах прогрессирования РС при выходе заболевания из-под контроля традиционных методов лечения.

Трансплантация спасения

  1. Патогенетическая цель – остановка прогрессирования заболевания на фоне большого количества очагов необратимых изменений и существенно нарушенных функций, предотвращение новых очагов поражения.

  2. Основная цель – сохранение качества жизни больного на максимально возможном уровне, предотвращение наступления критической инвалидизации.

  3. Время проведения – при далеко зашедшей стадии заболевания при высокой активности иммунопатологического процесса, быстром прогрессировании инвалидизации больного.

Основные положения концепции подтверждены результатами проспективного многоцентрового исследования Российской кооперативной группы клеточной терапии, направленного на изучение эффективности ВИСТ+ТКСК у больных с разными формами РС [17 – 20, 2].

В связи с тем, что до настоящего времени не определены сроки проведения трансплантации и отсутствуют критерии отбора пациентов, которым показан данный метод лечения, важным представляется изучение эффективности представленных выше стратегий ВИСТ+ТКСК.

Представлены результаты исследования безопасности и эффективности ВИСТ+ТКСК у 135 больных РС с длительным сроком наблюдения после трансплантации. Анализ эффективности ВИСТ+ТКСК проведен в группах пациентов после ранней трансплантации, поздней трансплантации и трансплантации спасения.
Материалы и методы

Исследование проводили в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Было получено одобрение комитетов по этике центров, участвовавших в исследовании. Все больные, включенные в исследование, подписывали информированное согласие на участие в нем.

В исследование включены больные, находившиеся под наблюдением в Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург) и в Национальном медико-хирургическом центре им. Н. И. Пирогова (Москва), начиная с 1999 г.

Критериями включения пациента в исследование были: возраст от 17 до 55 лет; верифицированный диагноз РС; значение по шкале EDSS от 1,5 до 8,5; отсутствие когнитивных нарушений; отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний.

Активность заболевания определяли с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), показывающей наличие свежих очагов демиелинизации в ЦНС, либо клинически – при наличии данных, свидетельствующих о быстром прогрессировании заболевания. Были выделены три группы пациентов в зависимости от вида трансплантации [19]:


  • ранняя трансплантация проведена при EDSS от 1,5 до 3,0;

  • поздняя трансплантация проведена при EDSS от 3,5 до 6,5;

  • трансплантация спасения проведена при EDSS от 7,0 до 8,5.

Мобилизацию стволовых кроветворных клеток проводили с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в дозе 10 мкг/кг в день в соответствии с рекомендациями EBMT / EULAR [21]. Для цитафереза периферических СКК использовали клеточный сепаратор «Haemonetics MCS+». Кондиционирование проводили с использованием высокодозной иммуноаблативной терапии BEAM (BCNU, Этопозид, Цитозар и Мелфалан) или mini-BEAM/ВМ. После проведения кондиционирования в день 0 осуществляли аутологичную трансплантацию стволовых кроветворных клеток для восстановления кроветворной и иммунной систем пациента. В целях деплеции Т-лимфоцитов in vivo в первый и второй дни после трансплантации большинству пациентов (67 человек) вводили антитимоцитарный иммуноглобулин в суммарной дозе 60 мг/кг. Для профилактики инфекционных осложнений проводили терапию Ципрофлоксацином, Флуконазолом и Ацикловиром; кроме того, в ряде случаев осуществляли внутривенное введение препаратов человеческого иммуноглобулина. Больные не получали специфическую терапию после трансплантации.

Эффективность терапии определяли на основании изучения динамики неврологического статуса по шкале инвалидизации EDSS [11], активности иммуновоспалительного процесса - по данным МРТ. Оценку неврологического статуса, МРТ проводили до ВИСТ+ТКСК, при выписке из стационара, через 3; 6; 9 и 12 мес. после трансплантации, затем – каждые 6 мес. в течение первых четырех лет и ежегодно впоследствии.

Клинический ответ на лечение определяли по изменению степени инвалидизации больного (EDSS) через 6; 12 и 24 мес. после ВИСТ+ТКСК. В соответствии с критериями EBMT клиническим улучшением считали уменьшение выраженности неврологического дефицита по меньшей мере на 0,5 балла по шкале EDSS по сравнению с исходным уровнем при условии, что это улучшение было подтверждено через 3 мес. на следующем визите. Стабилизацией состояния считали отсутствие изменений по шкале EDSS после трансплантации по сравнению с исходным значением. Любое увеличение выраженности неврологического дефицита по шкале EDSS считали прогрессированием заболевания.

Выделяли следующие варианты ответа на лечение по данным МРТ: улучшение, стабилизацию или ухудшение. Улучшению соответствовали следующие изменения: исчезновение активных очагов при неизменном количестве и объеме старых очагов; уменьшение количества активных очагов при неизменном количестве и объеме старых очагов; уменьшение количества или объема старых очагов при отсутствии очагов, накапливающих контраст. Стабилизацию констатировали при неизменном количестве и объеме старых очагов и отсутствии очагов, накапливающих контраст. Ухудшение диагностировали при появлении новых очагов, накапливающих контраст, или увеличении количества и объема старых очагов.



Результаты

В исследовании приняли участие 135 пациентов – из них 53 мужчины и 82 женщины; средний возраст – 34 года (от 17 до 54 лет). У всех пациентов отмечалась ограниченная эффективность предшествующей терапии стероидными гормонами, АКТГ, Азатиоприном, Митоксантроном, ИФН-β, Такролимусом, Иммуноглобулином, гипербарической оксигенацией, плазмаферезами. У 49 пациентов была диагностирована вторично-прогрессирующая форма РС (ВПРС), у 22 – первично-прогрессирующая (ППРС), у 4 – прогрессирующе-рецидивирующая (ПРРС) и у 60 – рецидивирующе-ремиттирующая (РРРС). Средняя продолжительность заболевания составила 6,2 года (от 0,1 года до 24 лет). В момент скрининг-визита значение шкалы EDSS варьировало от 1,5 (минимальное нарушение одной из функциональных систем) до 8,5 (отсутствие способности к самостоятельному передвижению, в основном постельный режим) при медиане 3,5 балла. У одного из пациентов непосредственно перед проведением мобилизации СКК наблюдали нарастание неврологической симптоматики с увеличением значения EDSS с 7,5 до 8,0. Шестидесяти двум пациентам была проведена ранняя трансплантация, 67 – поздняя трансплантация, 6 – трансплантация спасения.

Медиана наблюдения в группе после ранней трансплантации составила 36 мес, после поздней трансплантации – 41 мес. и после трансплантации спасения – 50 мес.

Характеристика больных, включенных в исследование в зависимости от типа трансплантации, представлена в табл. 1.



Таблица 1

Демографическая и клиническая характеристика больных

в зависимости от типа трансплантации

Показатель

Ранняя

трансплантация

Поздняя

трансплантация

Трансплантация спасения

Общее число пациентов

62

67

6

Пол (мужчины/женщины)

23/39

26/41

4/2

Средний возраст, годы (диапазон)

31,0 (17–50)

37,0 (18–54)

36,0 (23–50)

Форма заболевания

ВПРС


ПРРС

ППРС


РРРС

5



4

53

42

3

15



7

2

1



3



Средняя продолжительность заболевания, годы

3,9 (0,1–15)

8,1(1,0–24)

8,6 (2,0–14)

Медиана EDSS (диапазон)

1,5 (1,5–3,0)

5,0 (3,5–6,5)

7,7 (7,0–8,5)

Медиана наблюдения (диапазон)

36 (7–67)

41 (7–148)

50 (25–71)

Проведенный анализ переносимости и побочных эффектов ВИСТ+ТКСК показал, что процедура трансплантации хорошо переносилась больными. Не было отмечено летальных исходов и тяжелых осложнений в посттрансплантационном периоде. Основными гематологическими эффектами кондиционирования были тромбоцитопения III-IV степени (100 %), нейтропения III –IV степени (100 %), aнемия (80 %). Среди побочных эффектов наиболее часто отмечались слабость (100 %), aлопеция (80 %), нейтропеническая лихорадка (52 %), гепатотоксичность I и II степени (48 %), преходящие неврологические дисфункции (22 %), энтеропатия (19 %), документированный сепсис 1(%). Указанные побочные эффекты носили временный характер и полностью нивелировались к моменту выписки больных из стационара. К симптомам, разрешение которых потребовало более длительного времени (от 1 до 6 мес.), относились слабость и алопеция.

Анализ эффективности ВИСТ+ТКСК включал определение клинического ответа на основании изменении EDSS и динамики активности заболевания по данным МРТ. В анализ клинической эффективности были включены 118 больных со сроком наблюдения 9 мес. и более в соответствии с требованиями протокола. Среди них были 54 пациента после ранней трансплантации, 59 – после поздней трансплантации и 5 – после трансплантации спасения. Из них 26 больным проведено кондиционирование с использованием BEAM, остальным – mini-BEAM/ВМ. 17 пациентов не прошли необходимое обследование в объеме, предусмотренном протоколом, и не были включены в анализ.

У всех пациентов, кроме одного был зарегистрирован ответ на терапию. Через 6 мес. после ВИСТ+ТКСК в группе больных, которым проведена ранняя трансплантация, улучшение наблюдали у 23 (43 %) пациентов, стабилизацию – у 31 (57 %). После поздней трансплантации улучшение зарегистрировали у 23 (39 %) больных, стабилизацию – у 35 (59 %), прогрессирование – у одного (2 %) больного, после трансплантации спасения у одного больного зарегистрировали улучшение, у четырех – стабилизацию (табл.2).




Таблица 2

Показатели клинического ответа на лечение через 6 мес. после ВИСТ+ТКСК

Характеристика ответа на лечение

Количество больных (% от общего количества больных)




Ранняя трансплантация

Поздняя трансплантация

Трансплантация спасения

Улучшение

23 (43)

23 (39)

1 (20)

Стабилизация

31 (57)

35 (59)

4 (80)

Прогрессирование



1 (2)



Всего

54

59

5

Распределение больных согласно клиническому ответу на лечение через 1 год после ВИСТ+ТКСК представлено в табл. 3.


Таблица 3

Показатели клинического ответа на лечение через 12 мес. после ВИСТ+ТКСК

Характеристика ответа на лечение

Количество больных (% от общего количества больных)




Ранняя трансплантация

Поздняя трансплантация

Трансплантация спасения

Улучшение

20 (44)

22 (42)

1 (20)

Стабилизация

25 (56)

25 (48)

4 (80)

Прогрессирование



5 (10)



Всего

45

52

5

У двух больных зарегистрировано прогрессирование заболевания через 12 мес. после трансплантации (больная А., 46 лет, ВПРС, ЕDSS 5,5; больной М., 43 года, с ВПРС, ЕDSS 4,0), у одной больной – через 6 мес. (больная А., 39 лет, с ВПРС, ЕDSS 6,0). Двое больных выбыли из исследования (через 9 мес. больной Д., 28 лет, с ВПРС, ЕDSS 6,0, и больная М., 30 лет, с ВПРС, ЕDSS 4,0) в связи с обострением заболевания, потребовавшим назначения цитостатической терапии. Следует отметить, что во всех указанных случаях проводили позднюю трансплантацию. В группе больных, которым проводили раннюю трансплантацию, через 12 мес. после ВИСТ+ТКСК не зарегистрировали ни одного случая прогрессирования заболевания.

В анализ результатов лечения в отдаленные сроки после ВИСТ+ТКСК были включены 78 больных (табл. 4).



Таблица 4

Показатели клинического ответа на лечение в отдаленные сроки после ВИСТ+ТКСК

Характеристика ответа на лечение

Количество больных (% от общего количества больных)




Ранняя трансплантация

Поздняя трансплантация

Трансплантация спасения

Улучшение

17 (45)

13 (36)

1 (25)

Стабилизация

18 (47)

12 (33)

3 (75)

Прогрессирование

3 (8)

11 (31)



Всего

38

36

4

Медиана длительности наблюдения, мес. (диапазон)

44,6 (22–67)

46 (19–148)

53 (37–71)

В отдаленные сроки после лечения прогрессирование было отмечено у 14 (18 %) больных: у 11 – после проведения поздней трансплантации и у 3 – после ранней трансплантации. Прогрессирование наблюдали в разные сроки после трансплантации (в диапазоне от 18 мес. до 6 лет).

На рис. 1 представлены кривые выживаемости у больных РС после ранней трансплантации и поздней трансплантации/трансплантации спасения.




Рис. 1. Кривые выживаемости у больных рассеянным склерозом после ранней ВИСТ+ТКCК и поздней ВИСТ+ТКCК /ВИСТ+ТКCК спасения
Как видно из рис. 1, трехлетняя выживаемость без прогрессирования РС составила 95 % (ДИ 82–98 %) в группе больных, которым проведена ранняя трансплантация, и 76 % (ДИ 63–85%) – в группе после поздней трансплантации или трансплантации спасения. Различие выживаемости без прогрессирования заболевания в группах статистически значимо (лог-ранговый тест, р=0,01). Четырехлетняя выживаемость без прогрессирования РС составила 91 % (ДИ 74–97 %) в группе больных, которым проведена ранняя трансплантация, и 76 % (ДИ 63–85%) – в группе после поздней трансплантации или трансплантации спасения.

Динамику активности заболевания оценивали по результатам МРТ. Данные МРТ с контрастированием препаратами гадолиния (Gd) до ТКСК имелись у 128 больных; из них у 40 человек очаги накапливали контрастный препарат (Gd+). Через 3 и 6 мес. после ВИСТ+ТКСК у 2 больных были зарегистрированы очаги, накапливающие контрастный препарат. Через 9 мес. после трансплантации у 3 больных зарегистрированы очаги, накапливающие контрастный препарат (Gd+), или выявлено появление новых очагов демиелинизации (Gd-). В отдаленные сроки после ВИСТ+ТКСК (через 18 мес., 3,0 и 3,5 года) еще у 4 больных зарегистрировано появление очагов, накапливающих контрастный препарат, что впоследствии сопровождалось нарастанием неврологического дефицита по шкале EDSS и свидетельствовало о прогрессировании заболевания. У остальных больных по данным МРТ наблюдали либо стабилизацию, либо улучшение. У всех больных с клиническим улучшением или стабилизацией отсутствовали очаги, накапливающие контрастный препарат.

Таким образом, эффективность ВИСТ+ТКСК у больных РС продемонстрирована на основании клинических показателей и данных МРТ. В группе больных после ранней трансплантации положительный эффект наблюдался у большего числа больных, чем в группе после поздней трансплантации/трансплантации спасения.
Обсуждение

В настоящее время метод ВИСТ+ТКСК при РС проходит клинические исследования в ряде стран Европы, Северной и Южной Америки и Азии. В России этот метод лечения РС применяется с 1999 г. Имеющиеся данные подтверждают результаты зарубежных коллег об эффективности ВИСТ +ТКСК у больных с разными формами и стадиями РС [7, 9, 10, 15, 16].

В рамках проведенного исследования получены следующие данные по безопасности ВИСТ+ТКСК: процедура трансплантации хорошо переносилась больными; не было отмечено летальных исходов и тяжелых неконтролируемых осложнений в посттрансплантационном периоде. Эти результаты соответствуют данным зарубежных исследований последних лет, согласно которым, начиная с 2000 г., не было зарегистрировано летальных исходов при проведении аутологичной ТКСК [8, 16].

Проведен анализ эффективности ВИСТ+ТКСК на основании клинических параметров и динамики активности по данных МРТ. Заслуживает внимания тот факт, что клинический ответ на терапию через 6 мес. после трансплантации был отмечен у подавляющего большинства (99 %) пациентов. Причем клиническое улучшение (уменьшение выраженности неврологического дефицита, по меньшей мере, на 0,5 балла по шкале EDSS по сравнению с исходным уровнем) было зарегистрировано почти у половины больных; у остальных – стабилизация состояния (отсутствие изменений по шкале EDSS после трансплантации по сравнению с исходным значением). В отдаленные сроки после ВИСТ+ТКСК (медиана наблюдения 46 мес.) у большинства больных наблюдали либо клиническое улучшение, либо стабилизацию состояния. Положительный эффект ВИСТ+ТКСК в отдаленные сроки после трансплантации зарегистрировали у 82 % больных, включенных в исследование. У всех больных с клиническим улучшением и стабилизацией отсутствовали очаги, накапливающие контрастный препарат.

Еще один важный результат исследования – сравнение результатов лечения у больных, которым проведена ранняя трансплантация, поздняя трансплантация и трансплантация отчаяния. Обратим внимание, что в рамках данного исследования у подавляющего большинства больных (92 %), которым проведена ранняя трансплантация, в отдаленные сроки после ВИСТ+ТКСК имелся клинический эффект в виде улучшения или стабилизации. В группе больных после поздней трансплантации клиническая эффективность составила 69 %, а в группе больных после трансплантации спасения - 100 %. Трехлетняя выживаемость без прогрессирования РС составила 95 % в группе больных, которым проведена ранняя трансплантация, и 76 % – в группе пациентов после поздней трансплантации/трансплантации спасения. Можно полагать, что проведение ранней иммуносупрессивной терапии с трансплантацией КСК является одной из многообещающих стратегий лечения. Именно этот вид ВИСТ+ТКСК позволяет обеспечить контроль над иммунопатологическим процессом на этапе отсутствия необратимых изменений в ЦНС.

В заключение следует отметить, что ВИСТ+ТКСК открывает большие перспективы лечения разных форм и стадий РС. Решение сложных вопросов иммуносупрессивной терапии с трансплантацией стволовых кроветворных клеток, включая сроки проведения трансплантации, критерии отбора пациентов, режимы кондиционирования и другие, требует интеграции специалистов, занимающихся разработкой новых методов лечения этого заболевания, для определения основных направлений дальнейших клинических исследований в данной области.


Литература

  1. Новик А.А., Богданов А.Н. Принципы трансплантации костного мозга и стволовых клеток периферической крови. - СПб.: ВМА, 2001.

  2. Шевченко Ю.Л., Новик А.А., Кузнецов А.Н. и др. Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе: результаты исследования Российской кооперативной группы клеточной терапии. // Неврол. журн. - 2008. - №. 2. – С. 11–18.

  3. Brenner M.K. Haematopoietic stem cell transplantation for autoimmune disease: limits and future potential. // Best Pract. Res. Clin. Haematol. – 2004. - Vol. 17, N. 2. – P. 359–374.

  4. Burt R.K., Cohen B., Rose J. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis. // Arch Neurol. - 2005. - Vol. 62. – P. 860–864.

  5. Burt R.K., Marmont A., Oyama Y. et al. Randomized controlled trials of autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases: the evolution from myeloablative to lymphoablative transplant regimens. // Arthr. and Rheum. - 2006. - Vol. – 54, N. 12. – P. - 3750–3760.

  6. Comi G. et al. Guidelines for autologous blood and marrow stem cell transplantation in multiple sclerosis: a consensus report written on behalf of the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the European Charcot Foundation. // J. Neurol. - 2000. – Vol. 247. - P. 376–382.

  7. Fassas A., Anagnostopoulos A., Kazis A. et al. Autologous stem cell transplantation in progressive multiple sclerosis – an interim analysis of efficacy. // J. Clin. Immunol. - 2000. – Vol. 20, N. 1. – P. 24–30.

  8. Fassas A., Nash R. Multiple sclerosis. // Best Pract. Res. Clin. Hematol. – 2004. – Vol. 17. – P. 247–262.

  9. Fassas A., Passweg J.R., Anagnostopoulos A. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis. A retrospective multicenter study. // J. Neurol. – 2002. – Vol. 249. – P. 1088–1097.

  10. Kozak T., Havrdova E., Pit’ha J. et al. High-dose immunosuppressive therapy with PBPC support in the treatment of poor risk multiple sclerosis.// Bone Marrow Transplant. - 2000. – Vol. 25. – P. 525–531.

  11. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis; an expanded disability status scale (EDSS). // Neurology - 1983. – Vol. 33. - P. 1444–1452.

  12. Marmont A.M. Will hematopoietic stem cell transplantation cure human autoimmune diseases? // J. Autoimmunity. - 2008. – Vol. 30. – P. 145–150.

  13. Nash R.A., Bowen J.D., McSweeney P.A. et al. High-dose immunosuppressive therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation for severe multiple sclerosis. // Blood - 2003. Vol. 102. – P. 2364–2372.

  14. Noseworthy J.H., Lucchinetti C., Rodriguez M., Weinshenker B.G. Multiple sclerosis. // Engl. J. Med. - 2000. – Vol. 343. - P. 938–952.

  15. Saccardi R., Kozak T., Bocelli-Tyndall C. et al. Autoimmune Diseases Working Party of EBMT. Autologous stem cell transplantation for progressive multiple sclerosis: update of the European Group for Blood and Marrow Transplantation autoimmune diseases working party database. // Mult Scler. – 2006. – Vol. 12, N. 6. – P. 814–823.

  16. Saccardi R., Mancardi G.L., Solari A. et al. Autologous HSCT for severe progressive multiple sclerosis in a multicenter trial: impact on disease activity and quality of life. // Blood - 2005. – Vol. 105, N. 6. – P. 2601–2607.

  17. Shevchenko Y.L. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis. // Cellular Therapy and Transplantation (CTT). - Vol. 1, N. 2, 3. - December 2008 doi: 10.3205/ctt-2008-en-000025.01.

  18. Shevchenko Y.L., Novik A.A., Afanasiev B.V. et al. High-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation as a treatment option in multiple sclerosis. // Exp. Hemat. - 2008. - Vol. 36, N. 8. - |P. 922–928.

  19. Shevchenko Y.L., Novik A.A., Ionova T.I. et al. Three strategies of high dose chemotherapy + autologous stem cell transplantation in autoimmune diseases. // Bone Marrow Transplant. - 2004. – Vol. 33, Suppl. 1: 346.

  20. Shevchenko Y.L., Novik A.A., Ionova T.I. et al. Three strategies of high dose chemotherapy + autologous stem cell transplantation in autoimmune diseases. // Bone Marrow Transplant. - 2004. – Vol. 33, N. 1. – P. 346.

  21. Tindall A., Gratwohl A. Blood and marrow stem cell transplants in autoimmune disease: A consensus report written on behalf of the European League against Rheumatism (EULAR) and the European Group for Blood and Marrow transplantation (EBMT). // Bone Marrow Transplant. - 1997. – Vol. 19. – P. 643–645.

Каталог: etc
etc -> Биологический ритм
etc -> Губернатора Ненецкого автономного округа; губернатора Ненецкого автономного округа
etc -> Учебно-методическое пособие для аспирантов и соискателей ученой степени кандидата наук Архангельск 2007
etc -> Курс лекций Казань 2009 ббк 60. 5 К 63 Одобрено редакционно-издательским советом
etc -> Демонстрация клинического случая атипичного течения стенокардии, сложностей его диагностики и особенностей лечения в многопрофильном стационаре


Достарыңызбен бөлісу:


©stom.tilimen.org 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет