Министерство здравоохранения


Особенности структуры и функции разных типов коллагенов



Pdf көрінісі
бет2/11
Дата24.07.2018
өлшемі5.09 Kb.
#80252
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11

Особенности структуры и функции разных типов коллагенов 
В  настоящее  время  известно  19  типов  коллагена,  которые  отличаются  друг  от 
друга  по  первичной  структуре  пептидных  цепей,  по  функциям  и  локализации  в  орга-
низме.  Вариантов  а-цепей,  образующих  тройную  спираль,  гораздо  больше  19  (около 
30).  Для  обозначения  каждого  вида  коллагена  пользуются  определённой  формулой,  в 
которой тип коллагена записывается римской цифрой в скобках, а для обозначения а-
цепей используют арабские цифры: например коллагены II и III типа образованы иден-
тичными а-цепями, их формулы, соответственно [а
1
 (П)]
3
 и [а
1
 (Ш)]
3
; коллагены I и IV 
типов являются гетеротримерами и образуются обычно двумя разными типами а-цепей, 
их формулы, соответственно [а
1
(I)]
2
 а
2
(I) и [a
1
(IV)]
2
a
2
(IV). Индекс за скобкой обознача-
ет  количество  идентичных  a-цепей.  19  типов  коллагена  подразделяют  на  несколько 
классов в зависимости от того, какие структуры они могут образовывать: 

Б и о хи м ия   ко с тн о й  т ка н и.  
 
12
Таблица 1.2 
ОСНОВНЫЕ СТРУКТУРЫ, ОБРАЗУЕМЫЕ КОЛЛАГЕНОМ 
Структура 
Тип коллагена 
Фибриллы 
Ассоциированные с фибриллами 
Сети 
Микрофибриллы 
«Заякоренные» фибриллы 
Трансмембранные домены 
Другие  
I, II, III, V, XI 
IX, XII, XIV, XVI, XIX 
IV, VIII, X 
VI 
VII 
XIII, XVII 
XV, XVIII 
 
Фибриллообразующие (I, II, III, V и XI) типы 
95% всего коллагена в организме человека составляют коллагены I, II и III типов, 
которые образуют очень прочные фибриллы. Они являются основными структурными 
компонентами органов и тканей, которые испытывают постоянную или периодическую 
механическую  нагрузку  (кости,  сухожилия,  хрящи,  межпозвоночные  диски,  кровенос-
ные сосуды), а также участвуют в образовании стромы паренхиматозных органов. По-
этому коллагены I, II и III типов часто называют интерстициальными. Во всех минера-
лизующихся мезенхимных тканях присутствует коллаген I типа. Он беден гидроксили-
зином, слабо гликозилируется, образу широкие фибриллы. Коллаген II типа, наоборот, 
богат гидроксилизином сильно гидроксилирован. Коллаген III типа содержит большое 
количество остатков гидроксипролина и имеет межцепочечные дисульфидные связи. В 
отличие от коллагена I типа он не способен минерализоваться. 
К классу фибриллообразующих относят также минорные коллагены V и XI типов. 
Основа структурной организации коллагеновых фибрилл - ступенчато расположенные 
параллельные  ряды  молекул  тропоколлaгeна,  которые  сдвинуты  на  1/4  относительно 
друг  друга.  Молекулы  коллагена  не  связаны  между  собой  «конец  в  конец»,  а  между 
ними имеется промежуток в 35-40 нм. Предполагается, что в костной ткани эти проме-
жутки выполняют роль центров минерализации, где откладываются кристаллы фосфата 
кальция. При электронной микроскопии фиксированные и контрастированные фибрил-
лы коллагена выглядят поперечно исчерченными с периодом 67 нм, который включает 
одну  тёмную  и  одну  светлую  полоски.  Считают,  что  такое  строение  максимально  по-
вышает сопротивление всего агрегата растягивающим нагрузкам. 
Фибриллы коллагена образуются спонтанно, путём самосборки. Но эти фибриллы 
ещё не являются зрелыми, так как не обладают достаточной прочностью (известно, что 
зрелое коллагеновое волокно толщиной в 1 мм выдерживает нагрузку до 10 кг). 
Образовавшиеся коллагеновые фибриллы укрепляются внутри- и межцепочечны-
ми    ковалентными  сшивками  (они  встречаются  только  в  коллагене  и  эластине).  Эти 
сшивки образуются следующим образом: 
  внеклеточный  медьсодержащий  фермент  лизилоксидаза  осуществляет  окисли-
тельное  дезаминирование  е-аминогрупп  в  некоторых  остатках  лизина  и  гидро-

Б и о хи м ия   ко с тн о й  т ка н и.  
 
13
ксилизина с образованием реактивных альдегидов (аллизина и гидроксиаллизи-
на). Для этих реакций необходимо присутствие витаминов РР и В
6.
 
  образовавшиеся реактивные альдегиды участвуют в формировании ковалентных 
связей  между  собой,  а  также  с  другими  остатками  лизина  или  гидроксилизина 
соседних молекул тропоколлагена, и в результате возникают поперечные «Лиз-
Лиз-сшивки», стабилизирующие фибриллы коллагена. 
 
 
Рис. 1.2. Шиффовы основания, образованные из боковых цепей лизина и аллизина. 
Шиффовы  основания  более  часто  встречаются  в  сухожилиях,  а  альдольная  кон-
денсация характерна для костей и зубов. Около 25% молекул тропоколлагена распада-
ется, не образуя  фибрилл. Получившиеся фрагменты выполняют сигнальные функции 
и стимулируют коллагеногенез. Количество поперечных связей в фибриллах коллагена 
зависит от функции и возраста ткани. Например, между молекулами коллагена ахилло-
ва  сухожилия  сшивок  особенно  много,  так  как  для  этой  структуры  важна  большая 
прочность. С возрастом количеств поперечных связей в фибриллах коллагена возраста-
ет, что приводит к замедлению скорости его обмена у пожилых и старых людей. 
При  снижении  активности  лизилоксидазы,  а  также  при  недостатке  меди  или  ви-
таминов РР или В
6
 нарушается образование поперечных сшивок и, как следствие, сни-
жаются прочность и упругость коллагеновых волокон. Такие структуры, как кожа, су-
хожилия, кровеносные сосуды, становятся хрупкими, легко разрываются. 
 
Коллагены, ассоциированные с фибриллами 
Этот  класс  объединяет  коллагены,  которые  выполняют  очень  важную  функцию: 
они  ограничивают  размер  фибрилл,  образуемых  интерстициальными  коллагенами 
(прежде всего, 1 и II типов), и участвуют в организации межклеточного матрикса в кос-
тях,  коже,  хрящах,  сухожилиях.  К  этим  коллагенам относят  коллагены IX,  XII,  XIV  и 
XVI типов. Коллагены этого класса сами фибрилл не формируют, но непосредственно 
связаны  с  фибриллами,  которые  образуют  интерстициальные  коллагены.  К  особенно-
стям этого типа коллагенов относят наличие большого количества положительно заря-
женных групп, к которым могут присоединяться отрицательно заряженные гликозами-
ногликаны,  например,  гиалуроновая  кислота и  хондроитин-сульфат.  Это обеспечивает 
их участие в организации межклеточного матрикса в хряще. 
 
Коллагены, образующие сетеподобные структуры 
К. этому классу относят коллагены IV, VIII, X типов.  

Б и о хи м ия   ко с тн о й  т ка н и.  
 
14
Особенностью коллагена IV типа, структурного компонента базальных мембран, 
является  то,  что  повторяющиеся  спирализованные  участки  с  последовательностью 
(Гли-х-у)  часто  прерываются  короткими  неспиральными  сегментами.  Это,  вероятно, 
увеличивает  гибкость  коллагена  IV  типа  и  способствует  образованию  на  его  основе 
сетчатых структур.  
Молекулы этого коллагена не могут ассоциироваться латерально с образовани-
ем фибрилл, так как N- и С-концевые пропептиды у него не отщепляются. Но именно 
эти  фрагменты  участвуют  в  образовании  олигомерных  форм  коллагена,  так  как  они 
имеют ряд потенциальных мест связывания (остатки цистеина и лизина). Дисульфид-
ные мостики и поперечные лизиновые связи стабилизируют образующиеся олигоме-
ры.  Кроме  этого,  возможны  латеральные  взаимодействия  спирализованных  участков 
разных  молекул  с  образованием  суперспиралей.  В  базальной  мембране  из  этих  ком-
понентов формируется сетчатая структура с гексагональными ячейками размером 170 
нм. 
Коллагены, образующие микрофибриллы 
К этому классу относят коллаген VI типа, который является короткоцепочечным 
белком.  Он  образует  микрофибриллы,  которые  располагаются  между  крупными  фиб-
риллами  интерстициальных  коллагенов.  Этот  коллаген  широко  представлен  в  хряще-
вом матриксе, но больше всего его содержится в межпозвоночных дисках. Две молеку-
лы этого коллагена соединяются антипараллельно с образованием димера. Из димеров 
образуются  тетрамеры,  которые  секретируются  из  клетки,  и  вне  клетки  связываются 
«конец в конец» с образованием микрофибрилл  
Функции коллагена VI типа пока полностью неясны, хотя известно, что его мик-
рофибриллы  могут  связываться  со  многими  компонентами  межклеточного  матрикса: 
фибриллами интерстициальных коллагенов, гиалуроновой кислотой, протеогликанами. 
Молекула этого коллагена содержит многочисленные последовательности Apr-Гли-Асп 
(RGD),  поэтому  возможно  его  участие  в  клеточной  адгезии  через  присоединение  к 
мембранным адгезивным молекулам, например интегринам. 
Коллагены, образующие «заякоренные» фибриллы 
К  этому  классу  относят  коллагены  VII  и  XVII  типов,  которые  называют  также 
коллагенами, связанными с эпителием, так как они обычно находятся в местах соеди-
нения эпителия с субэпителиальными слоями.   
Коллаген  VII  типа  -  основной  структурный  компонент  «заякоренных»  фибрилл. 
Эти фибриллы играют важную роль в присоединении эпидермиса к дерме, так как од-
ним концом они могут присоединяться к lamina densa, на которой лежит кожный эпи-
телий, а другой их конец проникает в более глубокие субэпидермальные слои кожи и 
связывается там со структурами, называемыми «якорные диски». 
Катаболизм коллагена 
Как  и  любой  белок,  коллаген  функционирует  в  организме  определённое  время. 
Его относят к медленно обменивающимся белкам; Т
1/2
 составляет недели или месяцы. 
Разрушение  коллагеновых  волокон  осуществляется  активными  формами  кислорода 

Б и о хи м ия   ко с тн о й  т ка н и.  
 
15
и/или ферментативно (гидролитически). 
Нативный  коллаген  не  гидролизуется  обычными  пептидгидролазами.  Основной 
фермент его катаболизма - коллагеназа, которая расщепляет пептидные связи в опреде-
лённых участках спирализованных областей коллагена.  
Тканевая  коллагеназа  присутствует  у  человека  в  различных  органах  и  тканях.  В 
норме она синтезируется клетками соединительной ткани, прежде всего, фибробласта-
ми  и  макрофагами.  Тканевая  коллагеназа  -  металлозависимый  фермент,  который  со-
держит  Zn
2+
  в  активном  центре.  Активность  коллагеназы  зависит  от  соотношения  в 
межклеточном  матриксе  ее  активаторов  и  ингибиторов.  Среди  активаторов  особую 
роль играют плазмин, калликреин и катепсин В. Тканевая коллагеназа обладает высо-
кой специфичностью, она перерезает тройную спираль коллагена в определённом мес-
те, примерно на 1/4 расстояния от С-конца, между остатками глицина и лейцина (или 
изолейцина). 
При кислых значениях рН спиральную часть  молекулы коллагена расщепляет ка-
тепсин В
1
, а отдельные -спирали и неспирализованные участки – катепсин D.  
Образующиеся  фрагменты  коллагена  растворимы  в  воде,  при  температуре  тела 
они спонтанно денатурируются и становятся доступными для действия других протео-
литическж  ферментов.  Нарушение  катаболизма  коллагена  ведёт  к  фиброзу  органов  и 
тканей  (в  основном  печени  и  лёгких).  А  усиление  распада  коллагена  происходит  при 
аутоиммунных заболеваниях (ревматоидном артрите и системной красной волчанке) в 
результате избыточного синтеза коллагеназы при иммунном ответе. 
У молодых людей обмен коллагена протекает интенсивно, с возрастом (и особен-
но  в  старости)  заметно  снижается,  так  как  у  пожилых  и  старых  людей  увеличивается 
количество  поперечных  сшивок,  что  затрудняет  доступность  коллагена  для  действия 
коллагеназы. Поэтому, если у молодых людей в возрасте 10-20 лет содержание гидро-
ксипролина в моче (показателя интенсивности распада коллагена) может достигать 200 
мг/сут, то с возрастом экскреция гидроксипролина снижается до 15-20 мг/сут. 
В некоторых ситуациях синтез коллагена заметно увеличивается. Например, фиб-
робласты  мигрируют  в  заживающую  рану  и  начинают  активно  синтезировать  в  этой 
области  основные  компоненты  межклеточного  матрикса.  Результат  этих  процессов  - 
образование  на  месте  раны  соединительнотканного  рубца,  содержащего  большое  ко-
личество хаотично расположенных фибрилл коллагена.  
Регуляция обмена коллагена 
Синтез коллагена регулируется разными способами. Прежде всего, сам коллаген и 
N-npo-пептиды после своего отщепления тормозят трансляцию коллагена по принципу 
отрицательной обратной связи. Аскорбиновая кислота стимулирует синтез коллагена и 
протеогликанов, а также пролиферацию фибробластов. 
Особую роль в регуляции синтеза коллагена играют гормоны. Глюкокортикоиды 
тормозят синтез коллагена, во-первых, путём снижения уровня мРНК проколлагена, а 
во-вторых - ингибированием активности ферментов пролил- и лизилгидроксилазы. Не-
достаточное  гидроксилирование  остатков  пролина  и  лизина  повышает  чувствитель-

Б и о хи м ия   ко с тн о й  т ка н и.  
 
16
ность  коллагена  к  действию  коллагеназы  и  неспецифических  протеаз.  Макроскопиче-
ски  угнетающее  действие  глюкокортикоидов  на  синтез  коллагена  проявляется  умень-
шением толщины дермы, а также атрофией кожи в местах продолжительного паренте-
рального введения этих гормонов.  
На синтез коллагена влияют также половые гормоны, рецепторы к которым обна-
ружены  не  только  в  строме  половых  органов,  но  и  в  фибробластах  других  органов  и 
тканей. Обмен коллагена в матке находится под контролем половых гормонов. Синтез 
коллагена  кожи  зависит  от  содержания  эстрогенов,  что  подтверждает  тот  факт,  что  у 
женщин в менопаузе снижается содержание коллагена в дерме. 
1.2 ЭЛАСТИН. 
В межклеточном пространстве молекулы эластина образуют волокна и слои, в ко-
торых отдельные пептидные цепи связаны множеством жёстких поперечных сшивок в 
разветвлённую сеть. В образовании этих сшивок участвуют остатки лизина двух, трёх 
или  четырёх  пептидных  цепей.  Структуры,  образующиеся  при  этом,  называются  дес-
мозинами  (десмозин  или  изодесмозин).  Предполагают,  что  эти гетероциклические  со-
единения формируются следующим образом: вначале 3 остатка лизина окисляются до 
соответствующих ε-альдегидов, а затем происходит их соединение с четвёртым остат-
ком  лизина  с  образованием  замешенного  пиридинового  кольца.  Окисление  остатков 
лизина в ε -альдегиды осуществляется медьзависимой лизилоксидазой, активность ко-
торой зависит также от наличия пиридоксина. Десмозин образован четырьмя остатками 
лизина: 
 
Рис. 1.3 Десмозин 
Кроме десмозинов, в образовании поперечных сшивок может участвовать лизин-
норлейцин, который образуется двумя остатками лизина: 
 
Рис. 1.4 Лизиннорлейцин 
Наличие ковалентных сшивок между пептидными цепочками с неупорядоченной, 

Б и о хи м ия   ко с тн о й  т ка н и.  
 
17
случайной  конформацией  позволяет  всей  сети  волокон  эластина  растягиваться  и  сжи-
маться  в  разных  направлениях,  придавая  соответствующим  тканям  свойство  эластич-
ности. 
 
Рис. 1.5 Молекулы эластина связаны ковалентными сшивками в обширную сеть 
 
Следует отметить, что эластин синтезируется как растворимый мономер, который 
называется  «тропоэластин».  После образования  поперечных  сшивок  эластин  приобре-
тает свою конечную внеклеточную форму, которая характеризуется нерастворимостью, 
высокой стабильностью и очень низкой скоростью обмена. 
Нарушения структуры эластина и их последствия 
При  снижении образования  десмозинов  (или их  отсутствии)  поперечные  сшивки 
образуются в недостаточном количестве или не образуются вообще. Вследствие этого у 
эластических тканей снижается предел прочности на разрыв и появляются такие нару-
шения,  как  истончённость, вялость,  растяжимость,  т.е.  утрачиваются  их  резиноподоб-
ные  свойства.  Клинически  такие  нарушения  могут  проявляться  кардиоваскулярными 
изменениями (аневризмы и разрывы аорты, дефекты клапанов сердца), частыми пнев-
мониями и эмфиземой лёгких. 
Причины нарушений структуры эластина: 
 снижение активности лизилоксидазы, вызванное дефицитом меди или пиридок-
сина; 
 дефицит лизилоксидазы при наследственных заболеваниях; 
 синдром Менкеса - нарушение всасывания меди. 
Катаболизм эластина  
Катаболизм  эластина  происходит  при  участии  эластазы  нейтрофилов.  Это  очень 
активная протеаза, которая выделяется во внеклеточное пространство нейтрофилами и 
разрушает эластин и другие структурные белки. В норме этого не происходит, так как 
эластаза  нейтрофилов  и  другие  протеазы  ингибирует  белок,  называемый  α
1
-
антитрипсином (α
1
-AT). Основное количество α
1
-АТ синтезируется печенью и находит-

Б и о хи м ия   ко с тн о й  т ка н и.  
 
18
ся в крови.  
1.3 ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНЫ И ПРОТЕОГЛИКАНЫ. 
Гликозаминогликаны - линейные отрицательно заряженные гетерополисахариды. 
Раньше  их  называли  мукополисахаридами,  так  как  они  обнаруживались  в  слизистых 
секретах (мукозах) и придавали этим секретам вязкие, смазочные свойства. Эти свойст-
ва  обусловлены  тем,  что  гликозаминогликаны  могут  связывать  большие  количества 
воды, в результате чего межклеточное вещество приобретает желеобразный характер. 
Протеогликаны - высокомолекулярные соединения, состоящие из белка (5-10%) и 
гликозаминогликанов (90-95%). Они образуют основное вещество межклеточного мат-
рикса соединительной ткани и могут составлять до 30% сухой массы ткани. 
Протеогликаны - это класс сложных соединений, которые состоят из генетически 
различных  стержневых  белков,  содержащих  олигосахариды,  присоединенные  N-  и  О-
гликозидными  связями,  и  ковалентно  связанные  боковые  цени  гликозамингликанов 
(ГАГ). Боковые цепи ГАГ состоят из повторяющихся сульфатированных дисахаридных 
субъединиц: хондроитина, дерматана, кератана или гепарана.  
Белки в протеогликанах представлены одной полипептидной цепью разной моле-
кулярной массы. Полисахаридные компоненты  у разных протеогликанов разные. Про-
теогликаны отличаются от большой группы белков, которые называют гликопротеина-
ми.  Эти  белки  тоже  содержат  олигосахаридные  цепи  разной  длины,  ковалентно  при-
соединённые к полипептидной основе. Углеводный компонент гликопротеинов гораздо 
меньше по массе, чем у протеогликанов, и составляет не более 40% от общей массы.  
Гликозаминогликаны  и  протеогликаны,  являясь  обязательными  компонентами 
межклеточного  матрикса,  играют  важную  роль  в  межклеточных  взаимодействиях, 
формировании и поддержании формы клеток и органов, образовании каркаса при фор-
мировании тканей. 
Благодаря  особенностям  своей  структуры  и  физико-химическим  свойствам,  про-
теогликаны и гликозаминогликаны могут выполнять в организме человека следующие 
функции: 
  они являются структурными компонентами межклеточного матрикса; 
  протеогликаны и гликозаминогликаны специфически взаимодействуют с колла-
геном, эластином, фибронектином, ламинином и другими белками межклеточ-
ного матрикса; 
  все протеогликаны и гликозаминогликаны, являясь полианионами, могут при-
соединять, кроме воды, большие количества катионов (Na
+
, K
+
, Са
2+
) и таким 
образом участвовать в формировании тургора различных тканей; 
  протеогликаны и гликозаминогликаны играют роль молекулярного сита в меж-
клеточном матриксе, они препятствуют распространению патогенных микроор-
ганизмов; 
  гиалуроновая кислота и протеогликаны выполняют рессорную функцию в сус-
тавных хрящах; 

Б и о хи м ия   ко с тн о й  т ка н и.  
 
19
  гепарансульфатсодержащие протеогликаны способствуют созданию фильтраци-
онного барьера в почках 
  кератансульфаты и дерматансульфаты обеспечивают прозрачность роговицы; 
  гепарин - анти коагулянт; 
  гепарансульфаты - компоненты плазматических мембран клеток, где они могут 
функционировать как рецепторы и участвовать в клеточной адгезии и межкле-
точных взаимодействиях. Они также выступают компонентами синаптических 
пузырьков. 
Строение и классы гликозаминогликанов. 
Таблица 1.3
  
Структура различных классов гликозаминогликанов
 
 
Гликозаминогликаны представляют собой длинные неразветвлённые цепи гетеро-
полисахаридов.  Они  построены  из  повторяющихся  дисахаридных  единиц.  Одним  мо-
номером  этого  дисахарида  является  гексуроновая  кислота  (D-глюкуроновая  кислота 
или L-идуроновая), вторым мономером - производное аминосахара (глюкоз- или галак-
тозамина).  NН
2
-группа  аминосахаров обычно ацетилирована,  что приводит  к  исчезно-
Класс гликозаминогликанов 
Структура гликозаминогликанов 
Локализация 
Гиалуроновая кислота 
D-глюкуроновая            кислота  
(1 
N-ацетилглюкозамин  1  
Синовиальная жидкость, стек-
ловидное тело, неоформленная 
соединительная ткань 
Хондроитин-4-сульфат (хонд-
роитинсульфат А)  
D-глюкуроновая кислота (1  
N-aцeтил-D-гaлaктoзaмин-4-
сульфат  1 
Кость 
Хондроитин - 6 - сульфат (хон-
дроитинсульфат С)  
D-глюкуроновая            кислота 
(1 
 N-ацетилгалактозамин-6-
сульфат   1 
Неоформленная соединительная 
ткань 
Дерматансульфат  
L-идуроновая кислота (1 
N-ацетилгалактозамин-4-
сульфат  1  
Широко распространен 
Кератансульфат  
 D-галактоза  1     
 N-ацетилглюкозамин(1 
D-галактоза  1     
N-ацетилглюкозамин-6-сульфат 
(1 
Суставы, кость 
Гепарансульфат  
D-глюкуронат-2-сульфат ) 
 N-ацетилглюкозамин-6-сульфат 
) 
Фибробласты кожи, стенка аор-
ты 

Б и о хи м ия   ко с тн о й  т ка н и.  
 
20
вению присущего им положительного заряда. Кроме гиалуроновой кислоты, все глико-
заминогликаны содержат сульфатные группы в виде О-эфиров или N-сульфата. 
В настоящее время известна структура шести основных классов гликозаминогли-
канов. 
Гиалуроновая кислота находится во многих органах и тканях. В хряще она связана 
с белком и участвует в образовании протеогликановых агрегатов, в некоторых органах 
(стекловидное тело глаза, пупочный канатик, суставная жидкость) встречается и в сво-
бодном виде. Предполагается, что в суставной жидкости гиалуроновая кислота выпол-
няет роль смазочного вещества, уменьшая трение между суставными поверхностями. 
Хондроитинсульфаты - самые распространённые гликозаминогликаны в организ-
ме  человека;  они  содержатся  в  хряще,  коже,  сухожилиях,  связках,  артериях,  роговице 
глаза.  Хондроитинсульфаты  являются  важным  составным  компонентом  агрекана - ос-
новного протеогликана хрящевого матрикса. В организме человека встречаются 2 вида 
хондроитинсульфатов: хондроитин-4-сульфат и хондроитин-6-сульфат. Они построены 
одинаковым образом, отличие касается только положения сульфатной группы в моле-
куле  N-ацетилгалактозамина.  Одна  полисахаридная  цепь  хондроитинсульфата  содер-
жит около 40 повторяющихся дисахаридных единиц и имеет молекулярную массу 10
4
-
10
б
 Д. 
Кератансульфаты - наиболее гетерогенные гликозаминогликаны; отличаются друг 
от  друга  по  суммарному  содержанию  углеводов  и  распределению  в  разных  тканях.  В 
отличие от других гликозаминогликанов, кератансульфаты вместо гексуроновой кисло-
ты  содержат остаток  галактозы.  Молекулярная  масса  одной цепи  кератансульфата  ко-
леблется от 4·10
3
 до 20·10
3
 Д.  
Дерматансульфат  широко  распространён  в тканях  животных, особенно он  харак-
терен для кожи, кровеносных сосудов, сердечных клапанов. В составе малых протеог-
ликанов (бигликана и декорина) дерматансульфат содержится в межклеточном вещест-
ве хрящей, межпозвоночных дисков, менисков. Повторяющаяся дисахаридная единица 
дерматансульфата  содержит  L-идуровую  кислоту  и  N-ацетилгалактозамин-4-сульфат. 
Молекулярная масса одной цепи дерматансульфата колеблется от 15·10
3
 до 40·10
3
 Д. 
Гепарин  -  важный  компонент  противосвёртывающей  системы  крови  (его  приме-
няют как антикоагулянт при лечении тромбозов). Он сингезируется тучными клетками 
и находится в гранулах внутри этих клеток. Наибольшие количества гепарина обнару-
живаются в лёгких, печени и коже. Дисахаридная единица гепарина похожа на дисаха-
ридную  единицу  гепарансульфата.  Отличие  этих  гдикозаминогликанов  заключается  в 
том,  что  в  гепарине  больше  N-сульфатных  групп,  а  в  гепарансульфате  больше  N-
ацетильных групп. Молекулярная масса гепарина колеблется от 6·10
3
 до 25·10
3
 Д. 
Гепарансульфат  находится  во многих  органах  тканях.  Он  входит  в  состав проте-
огликанов  базальных  мембран.  Гепарансульфат  является  постоянным  компонентом 
клеточной  поверхности.  Структура  дисахаридной  единицы  гепарансульфата  такая  же, 
как  у  гепарина.  Молекулярная  масса  цепи  гепарансульфата  колеблется  от  5·10
5
до 
12·10
3
 Д. 

Б и о хи м ия   ко с тн о й  т ка н и.  
 
21
Синтез и разрушение гликозаминогликанов. 
Метаболизм гликозаминогликанов зависит от соотношения скорости их синтеза и 
распада. 
Синтез гликозаминогликанов 
Полисахаридные  цепи  гликозаминогликанов  практически  всегда  связаны  с  бел-
ком, который называется коровым, или сердцевинным. Присоединение полисахарида к 
белку  осуществляется  через  связующую  область,  в  состав  которой  чаще  всего  входит 
трисахарид галактоза-галактоза-ксилоза. 
Олигосахариды связующей области присоединяются к коровому белку  ковалент-
ными связями 3 типов: 
1)  О-гликозидной связью между серином и ксилозой; 
2)  О-гликозидной связью между серином или треонином и N-
ацетилгалактозамином; 
3)  N-гликозиламиновой связью между амидным азотом аспарагина и N-
ацетилглюкозамином. 
Полисахаридные  цепи  гликозаминогликанов  синтезируются  путём  последова-
тельного  присоединения  моносахаридов.  Донорами  моносахаридов  обычно  являются 
соответствующие  нуклеотид-сахара.  Реакции  синтеза  гликозаминогликанов  катализи-
руют  ферменты  семейства  трансфераз,  обладающие  абсолютной  субстратной  специ-
фичностью. Эти трансферазы локализованы на мембранах аппарата Гольджи. Сюда по 
каналам ЭР поступает коровый белок, синтезированный на полирибосомах, к которому 
присоединяются  моносахариды  связующей  области  и  затем наращивается вся  полиса-
харидная цепь. Сульфатирование углеводной части происходит здесь с помощью суль-
фотрансферазы, донором сульфатной группы выступает ФАФС. 
Аминосахара  синтезируются  из  глюкозы;  в  соединительной  ткани  -20%  глюкозы 
используется таким образом. На синтез гликозаминогликанов влияют глюкокортикои-
ды: они тормозят синтез гиалуроновой кислоты и сульфатированных гликозаминогли-
канов. Показано также тормозящее действие половых гормонов на синтез сульфатиро-
ванных гликозаминогликанов в органах-мишенях. 
Разрушение гликозаминогликанов 
Гликозаминогликаны отличаются  высокой  скоростью обмена:  полупериод  жизни 

1/2
) многих из них составляет от 3 до 10 дней (только для кератансульфата Т
1/2
 =120 
дней). Разрушение полисахаридных цепей осуществляется экзо- и эндогликозидазами и 
сульфатазами,  к  которым  относят  гиалуронидазу,  глюкуронидазу,  галактозидазу,  иду-
ронидазу и др. Из внеклеточного пространства Гликозаминогликаны поступают в клет-
ку по механизму эндоцитоза и заключаются в эндоцитозные пузырьки, которые затем 
сливаются с лизосомами. Лизосомальные гидролазы обеспечивают постепенное полное 
расщепление гликозаминогликанов до мономеров. 
Мукополисахаридозы  -  наследственные  тяжёлые  заболевания,  проявляющиеся 
значительными  нарушениями  в  умственном  развитии  детей,  поражениями  сосудов, 
помутнением  роговицы,  деформациями  скелета,  уменьшением  продолжительности 

Б и о хи м ия   ко с тн о й  т ка н и.  
 
22
жизни. В основе мукополисахаридозов лежат наследственные дефекты каких-либо гид-
ролаз,  участвующих в катаболизме гликозаминогликанов. Эти заболевания характери-
зуются  избыточным  накоплением  гликозаминогликанов  в  тканях,  приводящим  к  де-
формации скелета и увеличению органов, содержащих большие количества внеклеточ-
ного матрикса. Обычно поражаются ткани, в которых в норме синтезируются наиболь-
шие количества гликозаминогликанов. В лизосомах при этом накапливаются не полно-
стью  разрушенные  гликозаминогликаны,  а  с  мочой  выделяются  их  олигосахаридные 
фрагменты.  Известно  несколько  типов  мукополисахаридозов,  вызванных  дефектами 
разных ферментов гидролиза гликозаминогликанов. 
Строение и виды протеогликанов 
Основной  протеогликан  хрящевого  матрикса  называется  агрекан,  он  составляет 
10% по весу исходной ткани и 25% сухого веса хрящевого матрикса. Это очень боль-
шая  молекула,  в  которой  к  одной  полипептидной  цепи  присоединены  до  100  цепей 
хондроитинсульфатов и около 30 цепей кератансульфатов. По форме молекула агрека-
на напоминает бутылочный «ёршик». 
В хрящевой ткани молекулы агрекана собираются в агрегаты с гиалуроновой ки-
слотой и небольшим связывающим белком. Оба компонента присоединяются к агрека-
ну нековалентными связями в области домена G
1
. Домен G
1
 взаимодействует примерно 
с пятью дисахаридными единицами гиалуроновой кислоты, далее этот комплекс стаби-
лизируется связывающим белком; домен G
1
 и связывающий белок вместе занимают 25 
дисахаридных  единиц  гиалуроновой  кислоты. Конечный  агрегат  с  молекулярной  мас-
сой более 200·10
6
 Д состоит из одной молекулы гиалуроновой кислоты и 100 молекул 
агрекана (и такого же количества связывающего белка).  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Хондроитин
 
сульфат 
Сердцевидный белок 
Аггрекан 
Аггрекан 
Гиалуроновая кислота 
Связывающий белок 
 
Рис. 1.6 Протеогликан. 
 

Б и о хи м ия   ко с тн о й  т ка н и.  
 
23
Координация  сборки  этих  агрегатов  является  центральной  функцией  хондроци-
тов.  Агрекан  и  связывающий  белок  продуцируются  этими  клетками  в  необходимых 
количествах. Эти компоненты могут взаимодействовать друг с  другом внутри клетки, 
но процесс агрегации полностью завершается в межклеточном матриксе. Показано, что 
гиалуроновая кислота образуется на поверхности хондроцитов специфической синтета-
зой  и  «выталкивается»  в  межклеточное  пространство,  чтобы  связаться  с  агреканом  и 
связывающим  белком.  Созревание  функционально  активного  тройного  комплекса  со-
ставляет около 24 ч. 
Катаболизм агрекана изучен в настоящее время недостаточно. Имеются данные о 
наличии  в  хрящевом  межклеточном  матриксе  фермента  агреканазы.  Местом  действия 
этого  фермента  является  интерглобулярная  область  между  доменами  G
1
  и  G
2
.  Кроме 
того, в зоне присоединения цепей хондроитинсульфата в коровом белке имеются ещё 3 
места протеолитического расщепления агрекана. Конечный продукт расщепления агре-
кана представляет собой комплекс домена G
1
, связывающего белка и гиалуроновой ки-
слоты. Он поступает в  хондроцит по механизму эндоцитоза и подвергается расщепле-
нию  лизосомальными  гидроксилазами.  При  пародонтите  происходит  увеличение  ак-
тивности  ферментов,  участвующих  в  деградации  протеогаиканов.  Возрастает  актив-
ность катепсина D, гиалуронидазы, β -D-глюкуронидазы, арилсульфатазы. 

Б и о хи м ия   ко с тн о й  т ка н и.  
 
24
1.4 НЕКОЛЛАГЕНОВЫЕ БЕЛКИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ. 
Фибронектин 
Фибронектин – это гликопротеин экстрацеллюлярного матрикса, который синтез-
труется большинством клеток соединительной ткани. 
 
Рис  1.7  структура фибронектина(А)  и    его  роль  в  формировании  межклеточного 
матрикса(С) 
 
Фибронектин  состоит  из  двух  сходных,  но  не  идентичных  субъединиц,  молеку-
лярная масса которых составляет ~250 000. Каждая субъединица содержит девять раз-
личных  в  функциональном  отношении  областей,  включающих  два  фибронектин-
связывающих сайта, два гепарин-связывающих сайта и по одному связывающему сайту 
для  желатина,  коллагена,  ДНК  и  клеточных  поверхностей.  Фибронектин  кодируется 
одним  геном,  состоящим  из  ~50  экзонов (в  зависимости от  вида  животного),  который 
локализуется на 7 хромосоме у человека. Тем не менее, в результате различных видов 
сплайсинга  было  идентифицировано  около  20  разновидностей  мРНК,  содержащих  7,5 
тыс.  пар  нуклеотидов.  Субъединицы  молекулы  фибронектина  состоят  из  трех  разных 
типов  повторяющихся  последовательностей.  Повторы  I  и  II  типа  кодируются  каждый 
одним экзоном и характеризуются петлевидными растяжениями, расположенными ме-
жду аминокислотами в положениях 45 и 50 и связанными дисульфидными мостиками. 
Повторы  I  и  II  типа  локализуются  в  амино-  и  карбокситерминальных  субъединицах, 
тогда как повтор III типа находится в центральной части. Повторы III типа кодируются 
парой  экзонов  и  характеризуются  наличием  петель,  состоящих  из  90  аминокислот.  В 
десятом повторе III типа наблюдается измененная последовательность GRGDS - прото-
тип  последовательности  для  прикрепления  клеток.  Существует  и  другая  последова-
тельность, способствующая прикреплению клеток, но отличающаяся от RGD. В составе 
субъединиц были идентифицированы три области: EIIIA, ЕIIIВ и V, при удалении или 
вставке  которых  (полностью  иди  частично), образуются  различные  типы  фибронекти-
на.  Клеточный  фибронектин  состоит  из  разных  комбинаций  EIIIA  и  ЕIIIВ  областей  в 
зависимости  от  вида  клеток.  Пока  точные  функции  этих  областей  не  определены,  но 
предполагается, что EIIIA и ЕIIIВ участвуют в процессе
 
организации матрикса. 
Центры  связы-
вания коллагена 
центры связы-
вания с клеткой 
коллаген 
Фибронектин 
интегрин 
актин 

Б и о хи м ия   ко с тн о й  т ка н и.  
 
25
Фибронектин  участвует  в  адгезии  клеток,  контролирует  их  морфологию  и  архи-
тектуру  поверхности,  а  также  формирует  фибриллы  внеклеточного  матрикса.  Фибро-
нектин связывает клетки с компонентами внеклеточного матрикса, в частности с колла-
геном  и  гликозаминогликанами.  При  заживлении  ран  фибронектин  образует  пути  для 
миграции клеток. 
Рецептор фибронектина - интегрин, встроен в клеточную мембрану. Внутри клет-
ки интегрин взаимодействует с актиновыми микрофиламентами примембранного цито-
скелета, а снаружи соединяется с фибронектином. В свою очередь фибронектин обра-
зует связи с коллагеном и гликозаминогликаном (гепарансульфат). Так устанавливается 
структурная  непрерывность  между  цитоскелетом  и  внеклеточным  матриксом.  Таким 
образом,  фибронектин  участвует  в  интеграции  межклеточного  матрикса  и  в  адгезии 
клеток соединительной ткани. 
Ламинин 
 
Рис. 1.8 ламинин 
 
Ламинин  –  это  гликопротеин,  наиболее  распространенный  в  базальных  мембра-
нах.  Состоит  из  3 полипептидных  цепей,  которые  сначала  скручены  вместе,  а  затем  2 
расходятся  под  углом  90  градусов,  так,  что  образуется  крест.  Ламинин  содержит  не-
сколько глобулярных и стержневых доменов, с центрами связывания для компонентов 

Б и о хи м ия   ко с тн о й  т ка н и.  
 
26
базальных  мембран:  коллагена  IV  типа,  нидогена,  фибронектина,  клеток.  Ламинин  не 
просто  связывает  клетки,  но  модулирует  клеточное  поведение.  Он  регулирует  рост, 
дифференцировку, подвижность, морфологию клеток. 
Нидоген 
Нидоген  –  этосульфатированный  гликопротеин  базальных  мембран.  Он  состоит 
из одной полипептидной  цепи,  скрученной  в 3  глобулярных  домена.  Один  из  них  мо-
жет  связываться  с  ламинином,  один  –  с  коллагеном  IV  типа.  При  этом  формируется 
комплекс ламинин-нидоген-коллаген. 
В ЭЦМ разных видов соединительной ткани находится также значительное коли-
чество неколлагеновых белков, участвующих в процессах интеграции и адгезии, а так-
же выполняющих специфические функции 
1.5 КЛЕТКИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ. 
Фибробласт  —  наиболее  распространённый  тип  клеток  соединительной  ткани; 
секретирует компоненты внеклеточного матрикса,  участвует в заживлении ран, спосо-
бен к пролиферации и миграции. 
Форма фибробластов разнообразна (от веретеновидной до звездообразной). Так, в 
плотной  оформленной  соединительной  ткани  фибробласт  (точнее,  фиброцит)  имеет 
веретеновидную  форму.  В  рыхлой  соединительной  ткани  фибробласты  располагаются 
свободно и образуют отростки. Размер клетки изменчив. Ядро содержит несколько яд-
рышек.  Клетка  интенсивно  синтезирует  белок,  что  отражается  на  её  строении.  Цито-
плазма  содержит  в  большом  количестве  цистерны  гранулярной  эндоплазматической 
сети, хорошо выраженный комплекс Гольджи, много митохондрий. Имеются лизосомы 
и секреторные гранулы, гликоген, многочисленные микрофиламенты и микротрубочки. 
Функции: 
 Синтез  и  секреция  молекул  внеклеточного  матрикса.  Фибробласты  синте-
зируют  коллаген  (проколлаген),  эластин,  фибронектин,  гликозаминогли-
каны, протеогликаны и другие компоненты внеклеточного матрикса. 
 Продукция  цитокинов.  Фибробласты  вырабатывают  колониестимулирую-
щий  фактор  гранулоцитов  и  макрофагов  (GM-CSF),  колониестимули-
рующий фактор гранулоцитов (G-CSF) и колониестимулирующий фактор 
макрофагов  (M-CSF).  Фибробласты  костного  мозга  секретируют  ИЛ-3  и  
ИЛ-7. 
 Заживление  ран  и воспаление.  При  заживлении  ран  и  воспалении  фиброб-
ласты  активируются  макрофагами,  секретирующими  ВFGF  и  PDGF. 
Фибробласты  активно  пролиферируют  и  мигрируют  к  месту  поврежде-
ния,  связываясь  с  фибриллярными  структурами  через  фибронектин.  Од-
новременно они активно синтезируют вещества внеклеточного матрикса. 
Фибробласты  содержат  коллагеназы  —  ферменты,  разрушающие  колла-
ген.  Существует  несколько  типов  коллагеназ,  разрушающих  определён-
ный  тип  коллагена. Разрушая  коллаген  и  синтезируя  новый,  фибробласт 

Б и о хи м ия   ко с тн о й  т ка н и.  
 
27
способствует  его  перестройке  и  образованию  рубцов  в  месте  поврежде-
ния (воспаления). 
Со  временем  фибробласт  трансформируется  в  фиброцит.  Фиброцит  сдавлен  па-
раллельно  идущими  волокнами  внеклеточного  матрикса  и  имеет  веретенообразную 
форму. Уплотнённое ядро вытянуто и расположено вдоль клетки. Имеются рассеянные 
цистерны гранулярной эндоплазматической сети, небольшое количество митохондрий. 
Комплекс Гольджи развит слабо. Клетка содержит сравнительно немного секреторных 
гранул.  Главная  функция  —  поддержание  тканевой  структуры  путём  непрерывного, 
хотя и медленного обновления компонентов внеклеточного матрикса. При заживлении 
ран фиброцит может быть стимулирован к синтетической активности. Активированный 
фиброцит приобретает черты фибробласта: ядро округляется, увеличивается количест-
во цистерн эндоплазматической сети, митохондрий; комплекс Гольджи становится бо-
лее выраженным. 
Макрофаги  —  дифференцированная  форма  моноцитов.  Макрофаги  —  профес-
сиональные фагоциты, найдены во всех тканях и органах. Очень мобильная популяция 
клеток, способная быстро перемещаться. Продолжительность жизни — месяцы. Ткане-
вые макрофаги сохраняют некоторую способность к делению (например, альвеолярные 
макрофаги при хронических воспалительных процессах). 
Функции:  
  Бактерицидная активность. Макрофаги проявляют бактерицидную актив-
ность, выделяя из лизосом лизоцим, кислые гидролазы, катионные белки, 
лактоферрин. 
 Противоопухолевая  активность  —  прямое  цитотоксическое  действие  Н
2
0
2

аргиназы, цитолитической протеиназы, фактора некроза опухоли (TNF). 
 Участие  в  иммунных  реакциях.  Макрофаг  прогрессирует  антиген  и  пред-
ставляет его лимфоцитам, что приводит к стимуляции лимфоцитов и за-
пуску иммунных реакций. Другими словами, макрофаг — антиген пред-
ставляющая клетка. 
 Участие в реакциях воспаления. 
  Реорганизация  тканей  и заживление  ран.  Макрофаги  фагоцитируют  мёрт-
вые клетки и тканевые обломки, секретируют эластазу, коллагеназу, гиа-
луронидазу,  разрушающие  компоненты  внеклеточного  матрикса.  С  дру-
гой стороны, макрофаги секретируют факторы роста. Ростовые факторы, 
синтезируемые  макрофагами,  эффективно  стимулируют  пролиферацию 
эпителиальных  клеток  (TGF,  bFGF),  пролиферацию  и  активацию  фиб-
робластов (PDGF), синтез коллагена фибробластами (TGF), формирова-
ние  новых  кровеносных  сосудов  (bFGF).  Таким  образом,  основные  про-
цессы, лежащие в основе заживления раны (реэпителизация, образование 
внеклеточного  матрикса,  восстановление  повреждённых  сосудов),  опо-
средованы факторами роста, производимыми макрофагами. 
 Регуляция  гемопоэза  и  функций  клеток  крови.  Вырабатывая  ряд  факторов 

Б и о хи м ия   ко с тн о й  т ка н и.  
 
28
гемопоэза,  макрофаги  влияют  на  дифференцировку  и  функцию  клеток 
крови. 
Тучные  клетки  и  базофилы.  Тучные  клетки  морфологически  и  функционально 
сходны с базофилами крови, но это отдельные клеточные типы. Между тучной клеткой 
и базофилом существуют различия. 
Тучная  клетка,  как  и  базофил, происходит  из предшественника  в  костном мозге, 
но окончательную дифференцировку проходит в соединительной ткани. Ростовые фак-
торы для тучных клеток — ИЛ-3 и ИЛ-10. 
Тучные клетки — резидентные клетки соединительной ткани. Их особенно много 
под  кожей,  в  слизистой  оболочке  органов  дыхательной  и  пищеварительной  систем, 
брюшной полости и вокруг кровеносных сосудов. 
Функции:  
Тучная клетка участвует в воспалительных и аллергических реакциях гиперчувст-
вительности  немедленного  типа.  Базофилы  могут  мигрировать  в  очаги  воспаления  и 
участвовать в поздней фазе реакции гиперчувствительности. Активация и дегрануляция 
тучных  клеток  и  базофилов  происходят  при  взаимодействии  IgE  с  рецепторами  Fc-
фрагментов IgE в цитолемме. 
Тучная  клетка  содержит  многочисленные  крупные  метахроматические  гранулы, 
окружённые  мембраной  (модифицированные  лизосомы).  В  цитоплазме  присутствуют 
несколько  округлых  митохондрий  и  умеренно  развитая  гранулярная  эндоплазматиче-
ская  сеть.  Округлое,  в  отличие  от  базофила,  ядро  содержит  менее  конденсированный 
хроматин. 
Тучные клетки синтезируют и накапливают в гранулах разнообразные биологиче-
ски активные вещества, медиаторы и ферменты. 
  Гистамин 
  Гепарин 
  Протеазы.  Триптаза  —  главная  нейтральная  протеаза  тучных  клеток.  Её 
эффекты: расщепление фибриногена, конверсия СЗ в анафилатоксин СЗа, 
активация  коллагеназы,  деградация  фибронектина.  Вместе  с  карбокси-
пептидазой В триптаза вызывает разрушение тканевого матрикса. Другие 
протеазы тучной клетки (эластаза, активатор плазминогена, дипептидаза), 
видимо, также участвуют в этих процессах. 
  Кислые  гидролазы  —  лизосомные  ферменты,  вместе  с  нейтральными 
протеазами разрушающие комплексы гликопротеинов и протеогликанов. 
  Химаза  —  специфический  белок  тучных  клеток,  участвует  в  расщепле-
нии компонентов внеклеточного матрикса. 
  Хемоаттрактанты. К ним относят фактор хемотаксиса эозинофилов (ECF) 
и фактор хемотаксиса нейтрофилов (NCF). 
  При активации тучные клетки мобилизуют арахидоновую кислоту — ис-
точник простагландинов, тромбоксана ТХА2 и лейкотриенов. Эти медиа-
торы обладают вазо- и бронхоактивными свойствами. 
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11




©stom.tilimen.org 2022
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет