Методология Введение

Методология……………………………………………………………………………2

Введение………………………………………………………………………………...3

Определение понятия венозного тромбоза и основные патофизиологические механизмы его развития. Факторы риска…………………………………………….8

Принципы диагностики тромбозов у детей…………………………………………..8

Применение методов визуализации у детей с венозным тромбозом………...10

Лабораторная диагностика……………………………………………………...13

Терапия венозных тромбозов у детей……………………………………………….14

Часть первая. Подходы к терапии венозных тромбозов у детей……………..14

Применение гепаринов у детей……………………………………………...16

Терапия антагонистами витамина К………………………………………...24

Альтернативные ингибиторы тромбина……………………………………28

Применение тромболитических препаратов у детей………………………28

Хирургическое лечение……………………………………………………...38

Кава-фильтры…………………………………………………………………39

Часть вторая. Ведение пациентов с ВТ в специфических ситуациях………..40

1. Тромбоз глубоких вен у детей…………………………………………...40

2. Идиопатический ВТ………………………………………………………42

3. Катетер-ассоциированный тромбоз у детей…………………………….43

4. Тромбоз центральных венозных синусов у детей………………………45

5. Венозный тромбоз у детей, страдающих онкологическим заболеванием………………………………………………………………….47

6. Тромбоз подкожных вен у детей………………………………………...50

7. Ведение пациентов с венозным тромбозом при противопоказаниях к антикоагулянтной терапии…………………………………………………..52

8. Нефармакологическая профилактика тромбозов у детей……………...53

9. Тромбофилия у детей…………………………………………………….53

Наблюдение пациентов, перенесших венозный тромбоз………………………….60

Список сокращений…………………………………………………………………..63

На сегодняшний день, большинство препаратов, успешно применяемых у взрослых, противопоказаны у лиц младше 18 лет. Поэтому, свыше 50% используемых в педиатрии лекарственных средств Введение

не лицензированы или назначаются не в соответствии с рекомендациями производителя.

Рекомендации по антитромботической терапии у детей по большей части экстраполируются из рекомендаций применимых к взрослым пациентам. Для создания надежных рекомендаций по проведению антитромботической терапии остро необходимы дальнейшие исследования. Такие работы сейчас вполне осуществимы, однако необходимо проведение дополнительных исследований в области фармакокинетики и фармакоднамики противотромботических препаратов у детей, т.к. последние данные указывают на определенные различия активности антитромботических препаратов, а также параметров лабораторного контроля у взрослых и детей. Эти различия могут влиять на эффективность и безопасность применения антитромботических препаратов у детей.

Данные рекомендации применимы для детей старше 1 года и до 18 лет включительно.

В этом тексте наши рекомендации выделены жирным шрифтом.

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

- поиск в электронных базах данных.
Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:

- доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составляла 20 лет.

• Консенсус экспертов;

• Оценка значимости в соответствии с модифицированными рейтинговой схемой GRADE (Atkins et al, 2004) и уровнями качества использованных данных (Guyatt et al, 2008a,b) (таблица 1).
Методы, использованные для анализа доказательств:

• 
  Обзоры опубликованных мета-анализов;
  
• 
  Систематические обзоры с таблицами доказательств;
  

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов. Эти ключевые вопросы могут варьировать в зависимости от типов исследований, и применяемых вопросников, используемых для стандартизации процесса оценки публикаций.

На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере, двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса, привлекался независимый эксперт.

- таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

- консенсус экспертов.

Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

• Внешняя экспертная оценка;

• Внутренняя экспертная оценка.
Описание метода валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы

независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций, как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия была так же направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев, с точки зрения перспектив пациентов.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался, и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причин отказа от внесения изменений.

Предварительная версия была выставлена для широкого обсуждения на сайте НОДГО, для того, чтобы лица, не участвующие в конгрессе имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Проект рекомендаций был рецензирован так же независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.
Рабочая группа:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (А-С), уровни доказательств (1,2,Э) и индикаторы доброкачественной практики - good practice points (GPPs) приводятся при изложении текста рекомендаций.

Венозный тромбоз - прижизненное образование сгустков крови в просвете венозных сосудов и полостях правых отделов сердца. Выделяют три фактора, способствующие развитию тромбоза (классическая триада Вирхова): стаз крови, системный или локальный дисбаланс естественных про- и антикоагулянтов и дисфункция эндотелия. В большинстве случаев, венозный тромбоз у детей развивается на фоне того или иного патологического процесса и, реже, спонтанно, без явных причин.

К основным состояниям, повышающим риск венозных тромбозов у детей относятся:

- Течение тяжелой инфекции/сепсиса, системного воспалительного заболевания;

- Наличие центрального венозного катетера;

- Течение злокачественного заболевания и его терапия;

- Пороки развития сосудов и сердца;

- Травма;

- Дегидратация;

- Нефротический синдром;

- Тромбофилия.

К недоказанным, но потенциальным факторам риска относятся:

- Оперативное вмешательство;

- Иммобилизация;

- Наличие системного заболевания соединительной ткани, аутоиммунного заболевания;

- Заболевания печени со снижением белково-синтетической функции.

Во многих случаях, симптоматический тромбоз той или иной локализации имеет характерную клиническую картину, тем не менее, не стоит забывать о диагностических трудностях, ассоциированных с детским возрастом, а также особенностях детского организма, не всегда позволяющих четко дифференцировать клинический диагноз. Объективным методом подтверждения венозного тромбоза является визуализация (Уровень 1А), в то время как лабораторные методы играют вспомогательную роль.

Для начала терапии симптоматического тромбоза необходимо, чтобы были соблюдены следующие условия:

1. 
   Наличие характерной для тромбоза клинической картины.
   
2. 
   Подтверждение факта тромбоза визуализационными методами.
   

Для начала терапии асимптоматического тромбоза необходимо обязательное подтверждение наличия тромба визуализационными методами.

- Отек или пастозность конечности, в т.ч. локально, в месте стояния катетера;

- Болевой синдром;

- Выраженность венозных коллатералей, особенно у детей с дефицитом подкожно-жировой клетчатки;

- Умеренная гипертермия конечности;

- Изменение окраски кожи;

- Явления асцита;

- Выпот в брюшной полости;

- Нарастающая гепатоспленомегалия;

- Гематурия, олиго/анурия при поражении сосудов почек;

- Нарастающая сердечно-легочная недостаточность, снижение сатурации по кислороду, боли в грудной клетке, кашель, кровохарканье при ТЭЛА.

При тромбозе центральных венозных синусов у детей:

- Клиника зависит от этиологии и топики пораженных синусов, часто преобладает общемозговая симптоматика;

- Нарушение сознания;

- Судороги;

- Рвота;

- Головная боль;

Если наличие клинической картины венозного тромбоза у ребенка позволяет заподозрить диагноз, то методы визуализации позволяют подтвердить данное предположение, а также охарактеризовать его локализацию.

Данный метод хорошо зарекомендовал себя у взрослых пациентов и является «золотым стандартом» в диагностике тромбозов дистальных вен конечностей.

- Неинвазивность;

- Отсутствие рентгеновского излучения;

- Простота применения;

- Отсутствие необходимости седации пациента;

- Широкое распространение методики в ЛПУ;

-Относительно низкая стоимость.

Минусами данного метода являются:

- Низкая разрешающая способность;

- Низкая специфичность;

- Невозможность адекватной оценки кровотока в сосудах грудной полости, полости таза и головы.

Исходя из вышеперечисленного, мы рекомендуем применять ультразвуковую допплерографию (УЗДГ) для выявления тромбоза крупных вен верхних и нижних конечностей, а также подмышечной, подключичной и внутренней яремной вен (Уровень 1В), в то время как данный метод может иметь ограниченные возможности при выявлении тромбоза центральных внутригрудных вен (Уровень 1В).

Учитывая относительно низкую разрешающую способность УЗДГ, лучше применять данный метод в целях визуализации тромбоза крупных сосудов (Уровень 1В), в том числе, ЦВК-ассоциированных (Уровень 1С). В случае наличии клинической картины характерной для тромбоза дистальных вен конечностей и негативных результатах УЗДГ, мы рекомендуем повторить данное исследование (Уровень 1С).
Магнитно-резонансная томография (МРТ).

Высокая разрешающая способность и возможность использования различных режимов сканирования, характерные для данного метода, безусловно, позволяют адекватно диагносцировать венозный тромбоз в большинстве случаев. Учитывая, что применение компьютерной томографии ассоциировано с рентгеновским облучением, применение МРТ является приоритетным (2С). Тем не менее, высокая стоимость метода, длительность процедуры и требование к соблюдению определенного положения тела (и, зачастую – необходимость в седации пациента), лимитируют применение МРТ в педиатрической практике.

Особого внимания заслуживает МР-венография (ангиография), которую можно применять при подозрении на тромбоз центральных вен (Уровень 1С), проксимальное распространение тромбоза бедренной вены (Уровень 2С), подозрении на тромбоз центральных венозных синусов или вен головного мозга (Уровень 1В), а также в тех случаях, когда есть противопоказания к ведению йод-содержащего контраста или рентгеновскому излучению (Уровень 2С). В случае невозможности использования данного метода диагностики, возможно применение мульти-детекторной компьютерно-томографической венографии (Уровень 1С).
Рентгеновские методы.

Стандартная рентгенография для диагностики тромбозов практически не используется (за исключением скрининга ТЭЛА), однако является методом выбора для уточнения позиции ЦВК (Уровень 2С). Большего внимания заслуживает контрастная рентгеновская ангиография которая может применяться при невозможности проведения МР-ангиографии или КТ-ангиографии, а также в целях диагностики тромбоза кончика ЦВК (контрастная линеграфия). Метод компьютерной томографии и КТ-ангиографии является альтернативой в случае невозможности проведения магнитно-резонансного исследования (Уровень 2С).

На сегодняшний день исследований по особенностям диагностики ТЭЛА у детей не опубликовано, тем не менее, основываясь на опыте, полученном у взрослых пациентов, мы считаем что, при отсутствии значимых сердечно-легочных нарушений и нормальной рентгенограмме, для первичной диагностики тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) предпочтительно применение изотопной радиографии. В противном случае, мы рекомендуем проведение КТ-ангиографии легких (Уровень 1В). В случае отсутствии данных за ТЭЛА по результатам изотопной радиографии, мы рекомендуем применение иных методов (КТ-ангиография легких) визуализации (Уровень 1В). В случае исключения ТЭЛА методом качественной КТ-ангиографии легких, применение других методов диагностики не требуется (Уровень 1В). Объем обследования, во многом, будет зависеть от оснащенности учреждения, поэтому, в случае невозможности проведения подтверждающего исследования (КТ-ангиография, изотопная радиография) лечащему врачу необходимо опираться на данные подручных методов диагностики. В данном случае при принятии решения о необходимости терапии необходимо опираться на клиническую картину и профессиональный опыт. Также возможно привлечение консультанта, имеющего опыт ведения взрослых пациентов с ТЭЛА.

В настоящее время нет убедительных данных, позволяющих применять лабораторные методы диагностики для оценки риска повторного тромбоза, а также выявлять состояние гиперкоагуляции у детей.

Среди лабораторных методов оценки активации процессов свертывания крови особое распространение получило определение концентрации D-димеров. Являясь косвенным маркером фибринолиза, данный показатель принято использовать для качественной оценки распада тромба, особенно при тромболитической терапии у взрослых пациентов. Тем не менее, было убедительно показано, что тромбоз, особенно окклюзирующий, может протекать и без значимого повышения D-димеров. Повышение концентрации данного маркера в крови может наблюдаться и при состояниях, не связанных с тромбозом (беременность, наличие гематомы, послеоперационный период, наличие опухоли). Исходя из этих данных, мы не рекомендуем применять данный тест как единственный и облигатный маркер тромбоза (Уровень 2С). С другой стороны, отсутствие повышения концентрации D-димеров не может являться поводом для исключения факта тромбоза у ребенка (Уровень 2С).

Таким образом, оценка концентрации D-димера может носить дополняющий характер, например, в случаях, когда имеется клиническая картина венозного тромбоза, факт тромбоза представляется весьма вероятным, а по данным визуализации имеет место неспецифическая картина, по данным которой нельзя исключить тромбоз.

Венозные тромбоэмболические эпизоды у детей достаточно редки, и не превышают 0,7 случаев на 100000 детского населения в год или 5,3 на 10000 обращений в лечебное учреждение. Тем не менее, в некоторых популяциях пациентов (дети, страдающие онкологическим/онкогематологическим заболеванием, пороками развития сердца или сосудов, глубоко недоношенные и незрелые новорожденные и др.) число регистрируемых тромбозов гораздо выше. При этом, тромбозы у детей приводят к инвалидизации и даже смерти, и требуют незамедлительной диагностики и интенсивной терапии.

Использование антитромботических препаратов у детей и взрослых различается. Тому есть множество причин. Первое: эпидемиология ТЭ у взрослых и детей резко различается. Второе: система гемостаза динамична, что определяет не только частоту ТЭ у пациентов детского возраста, но также и реакцию организма на воздействие терапевтических агентов. Третье: распределение, связывание и клиренс антитромботических препаратов зависят от возраста. Четвертое: частота встречаемости и вид интеркуррентной патологии, а также параллельного медицинского воздействия изменяются в зависимости от возраста. Пятое: необходимость общей анестезии у пациентов детского возраста при большинстве диагностических манипуляций, ограничивает возможность выявления и мониторинга ТЭ и, следовательно, снижает уверенность в принятом терапевтическом решении. Шестое: ограниченный сосудистый доступ снижает возможность эффективной антитромботической терапии. Часто у антитромботических препаратов имеется лишь внутрисосудистый путь введения, что зачастую играет немаловажную роль при его выборе. Мониторинг антикоагулянтного потенциала препарата становится затрудительным. Седьмое: не доступны педиатрические дозировки расфасованных препаратов, что создает трудности в правильном дозировании. Наконец, возникают проблемы и в отношении пациента к терапии. Например, дети младшего возраста вообще не могут понять необходимости терапии, подростки интеллектуально согласны, однако эмоционально не способны сотрудничать с лечащим врачом. Социальные, этические, и правовые последствия этих проблем часто мешают обеспечить «лучшее» лечение ребенка. Те же проблемы возникают и при диагностике ВТЭ в детском возрасте.

В заключение необходимо отметить, что ведение пациентов детского возраста, страдающих от ТЭ, значительно отличается от такового у взрослых. В случае отсутствия формальных исследований, способных обеспечить рекомендации, клинический опыт очень важен. Поэтому, мы рекомендуем, чтобы лечение тромбоза у детей проводилось детским гематологом, имеющим опыт ведения таких пациентов (Уровень 2С). Если это невозможно, необходимо привлечение педиатра и взрослого гематолога, а также консультативная поддержка со стороны детского гематолога, имеющего опыт ведения детей с тромбозом (Уровень 2С).

Привлечение специалистов другого профиля будет зависеть от локализации тромба. Наиболее часто требуется привлечение следующих специалистов: детского невролога (при тромбозах ЦНС или при проведении дифференциальной диагностике с заболеваниями нервной системы), сосудистого хирурга (при решении вопроса о хирургическом лечении тромбоза, оценке риска эмболизации), анестезиолога-реаниматолога (при жизнеугрожающем тромбозе, высоком риске кровотечения, решении вопроса о применении процедуры тромболизиса), ревматолога (тромбозы при АФЛС), специалиста лучевой/ультразвуковой диагностики и др. Таким образом, во многих случаях, решение о начале лечения венозного тромбоза у ребенка, его интенсивности и длительности должно приниматься коллегиально.