Transient elastography and portal hypertension in pediatric patients with cystic fibrosis Transient elastography and cystic fibrosis

CONCLUSIONS:

.
7.1.3. Муколитическая терапия.

1. Тиолы, способные своими сульфгидрильными группами разрывать прочные дисульфидные связи патологически вязкого геля мокроты: N-ацетилцистеин (используется ингаляционно, внутрь и внутривенно, выпускается в виде гранул, таблеток, порошков, растворов, применяется из расчета 30мг\кг\сут в 2-3 приема). Ацетилцистеин обладает не только муколитическим действием, но и является выраженным антиоксидантом.

2. Стимуляторы выработки легочного сурфактанта: амброксолгидрохлорид (используется внутрь 1-2мг\кг\сутки в 2-3 приема и внутривенно 3-5мг\кг\сутки, выпускается в виде сиропа, таблеток, растворов для в\в введения). Амброксолгидрохлорид, помимо стимуляции выработки сурфактанта, деполимеризует молекулы муцина, усиливает активность мерцательного эпителия, обладает противовоспалительным и иммуномодулирующим действием.

3. Физиологический раствор с муколитической целью назначается только ингаляционно по 3-4 мл – 1-2 раза в день. В последнее время появились работы указывающие на выраженный муколитический эффект гипертонического (3-7%) раствора NaCl, применяемого ингаляционно по 3-4 мл до 4 раз в день [Ballmann M, von der Hardt H., 2002]. Однако эффективность и безопасность длительного курса такой терапии требует подтверждения.

4. Дорназа альфа (Пульмозим, «Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария) - генно-инженерный муколитик, представляющий собой рекомбинантную человеческую ДНазу.

Высокая концентрация ДНК, в основном нейтрофильной (а у больных МВ она достигает, по данным разных источников, от 3 до 15 мг/мл мокроты) считается одним из основных факторов накопления патологически вязкого инфицированного секрета бронхов. Дорназа альфа вызывает гидролиз внеклеточной ДНК в гнойной мокроте больных, что значительно снижает ее вязкоэластические свойства и улучшает мукоцилиарный клиренс.

Пульмозим обычно рекомендуется применять один раз в день в одно и то же время, в дозе 2,5 мг в 2,5 мл на ингаляцию. Возможно двухкратное введение у взрослых больных с выраженным мукостазом при наличии высева хронической грам-отрицательной флоры или при осложнении течения муковисцидоза в виде тяжелых клинически выраженных синуситов у пациентов любого возраста [Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Толстова В.Д., 2008; Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, В.Д. Толстова, и др., 2007; Ballmann M, von der Hardt H. 2002; Heijerman H., Westerman E., Conway S., Touw D., 2009].

При сравнении эффективности различных муколитических препаратов у пациентов с МВ, снижение вязкости мокроты (in vitro) было более выражено под воздействием на нее Дорназы альфа, а не N-ацетилцистеина или физиологического раствора, применяемых в виде монотерапии. В то же время, наибольший положительный муколитический эффект был выявлен при одновременном воздействии на мокроту Дорназы-альфа и N-ацетилцистеина [Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, В.Д. Толстова, и др., 2007].

Таким образом, Дорназа альфа (Пульмозим) – единственный из муколитических препаратов, который действует на все три звена порочного круга муковисцидоза (обструкцию, инфекцию, воспаление): превосходит другие муколитические средства по влиянию на вязкоэластические свойства мокроты, обладает выраженным противовоспалительным эффектом, снижает обсемененность мокроты St.aureus и P.aeruginosa, улучшая прогноз заболевания [Frederiksen B., Pressler T., Hansen A., Koch C., 2006]. Дорназу альфа следует считать базовым муколитиком и назначать всем больным МВ сразу после установления диагноза [Муковисцидоз. 2008; Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Толстова В.Д., 2006].
Следует помнить, что больным МВ противопоказаны средства, подавляющие кашель, в частности препараты с добавлением кодеина. Все способы разжижения мокроты необходимо сочетать с удалением ее из дыхательных путей, используя кинезитерапию.

7.1.4 Бронхолитическая терапия

Для терапии обструктивного синдрома при МВ используются бронхорасширяющие препараты трех основных классов лекарственных средств: ß2–агонисты, антихолинергические препараты и теофиллины. Стандартные бронходилататоры, назначаются больным МВ по той же схеме, которая используется при терапии бронхиальной астмы.

До недавнего времени в качестве бронходилататоров использовались только ß2-агонисты короткого действия, которые необходимо ингалировать каждые 4-6 часов для поддержания бронхов в расширенном состоянии. Появившиеся на рынке ß2-агонисты пролонгированного действия, обеспечивают бронходилатирующий эффект в течение 12 часов и оказывают выраженное положительное воздействие на функцию легких. Длительно действующие ß2-агонисты снижают гиперинфляцию легких, защищают клетки слизистой оболочки дыхательных путей, проявляют антинейтрофильную активность. Длительное применение, в частности сальметерола, в течение года не приводит к снижению бронхолитического эффекта препарата. Имеются данные о том, что сальметерол, не оказывая прямого действия на бактериальную обсемененность P.aeruginisa и H.influenzae, снижает ими индуцированное повреждение эпителия дыхательных путей (in vitro) [Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, В.Д. Толстова, и др., 2007].

Общность патогенетических звеньев МВ и бронхиальной астмы (наличие обструкции, хронического воспаления и гиперреактивности дыхательных путей), а нередко (по нашим данным у 29%, по данным G.Connet- у 48%) и сочетание этих заболеваний предполагают возможность использования наряду с муколитической и антибактериальной терапией противовоспалительных и бронхоспазмолитических противоастматических средств у больных МВ.
7.1.5. Ингаляционная терапия (аэрозольтерапия) - Ингаляционное применение муколитиков позволяет оказать максимальное лечебное действие на слизистую оболочку дыхательных путей и улучшить реологические свойства вязкой мокроты. Аэрозоли антибиотиков применяют в дополнении к системно проводимой антибиотикотерапии при МВ для достижения более высокой концентрации препаратов в бронхиальном секрете.

В нашей клинике практикуется следующая схема ингаляционной терапии в комплексе с кинезитерапией:

1. 
   За 5 минут до ингаляции следует принять препарат, профилактирующий бронхоспазм (сальбутамол и др.)
   
2. 
   Перед ингаляцией необходимо очистить верхние дыхательные пути (тщательно высморкаться), при необходимости закапать в каждую ноздрю по 1 капле сосудосуживающего средства
   
3. 
   При проведении ингаляции больному следует принять правильное положение: сесть прямо, расправить грудную клетку, плечи и лопатки опустить.
   
4. 
   Ингаляция муколитика (N-ацетилцистеин, физиологический раствор и др). Респираторная техника ингаляции: на счет "1 - 3" делается спокойный глубокий вдох через рот, после чего следует закрыть рот и задержать дыхание на 2 - 4 секунды. Затем, на счет "4 - 9" - спокойный выдох через нос (у маленьких детей - можно через рот).
   
5. 
   Длительность ингаляции не должна превышать 8-10 мин.
   
6. 
   Кинезитерапия: дыхательная гимнастика, дренаж, ЛФК
   
7. 
   Ингаляция антибиотика и через спейсер топического кортикостероида.
   

Спектр бактериальных патогенов при МВ остается на удивление ограничен. В классическом варианте в раннем возрасте развивается стафилококковая , а в последующем инфекция, обусловленная H. influenzae и P. aeruginosa. В последнее время возросла роль B. cepacia и обсуждается роль Stenotrophomonas maltophilia.

В настоящее время средняя продолжительность жизни больных МВ увеличилась. Основной причиной смерти являются дыхательные расстройства, вызванные хронической легочной инфекцией. У большинства больных эта инфекция впервые появляется в раннем возрасте. Продолжительность жизни выше у больных без хронической легочной инфекции. В США продолжительность жизни в среднем составляет 39 лет, у больных с хронической синегнойной инфекцией – 28, при высеве Burkholderia cepacia (B. Cepacia) – 6 лет. Прогрессирование бронхолегочного процесса нарастает после развития хронической синегнойной инфекции. Медленное (около 4% в год) снижение показателей функции внешнего дыхания характерно для больных МВ, однако обычно у больных без хронической легочной инфекции показатели легочной функции остаются стабильными в течение многих лет.

Известно, что антибиотикотерапия (АТ) может предупредить или задержать развитие хронической инфекции нижних дыхательных путей. При развившейся легочной инфекции применение адекватных режимов АТ позволяет замедлить темп прогрессирования легочных расстройств.

До настоящего времени нет единого мнения о том, как долго и как часто следует применять антибиотики у больных МВ. Однако в последние годы в тактике антибактериальной терапии МВ наметилась отчетливая тенденция к более раннему (при появлении первых признаков обострения бронхолегочного процесса) назначению антибиотиков и более длительному их применению, а также их применению с профилактической целью.

Клиническими симптомами обострения у больных МВ, как уже было сказано выше, являются: изменение характера кашля, появление ночного кашля, увеличение количества мокроты и изменение ее характера, нарастание одышки, лихорадка, учащение пульса, ухудшение аппетита, падение веса, снижение толерантности к физической нагрузке, цианоз, ухудшение физикальной и рентгенологической картины в легких, показателей ФВД, признаки воспаления по данным лабораторных методов исследования. Важным является мнение врача, постоянно наблюдающего данного ребенка с МВ, о появлении у больного признаков обострения бронхолегочного процесса.

Выбор антибиотика определяется видом микроорганизмов, выделяемых из бронхиального секрета больного МВ, и их чувствительностью к антибиотикам. Забор бронхиального секрета для бактериологического исследования осуществляется при откашливании мокроты в стерильную посуду или при невозможности откашливания берется мазок из глубоких отделов задней стенки глотки. Микробиологический анализ мокроты у больных МВ следует проводить не реже, чем 1 раз в 3 месяца.

Особенности фармакокинетики антибиотиков при МВ (увеличение системного клиренса, ускорение метаболизма в печени и увеличение почечного клиренса, максимальная концентрация антибиотиков в сыворотке крови у больных МВ ниже, чем при введении той же дозы препарата больным с другой патологией), внутрибронхиальное расположение микроорганизмов, плохое проникновение в мокроту большинства антибиотиков, часто встречающаяся у больных МВ антибиотикоустойчивость микроорганизмов, обусловливает необходимость введения высоких разовых и суточных доз антибиотиков.

Staphylococcus aureus является ведущим микробным агентом, высеваемым из бронхиального секрета больных МВ первых лет жизни.

Имеются данные о том, что длительное профилактическое назначение оральных противостафилококковых антибиотиков (флуклоксациллина, диклоксациллина) детям с МВ позволяет приостановить развитие ранних проявлений поражения дыхательных путей. Это лежит в основе тактики постоянного профилактического применения противостафилококковых антибиотиков у детей первых лет жизни в ряде центров МВ Америки и Западной Европы. В других же центрах МВ с целью санации мокроты профилактически противостафилококковые антибиотики назначаются курсами по 2 и более недели только при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus. В последнее время установлено, что в группе больных, постоянно и длительно получавших антистафилококковые препараты выявляется больший процент хронического инфицирования синегнойной палочки, чем среди тех, кто получал терапию только во время обострений бронхолегочного процесса.

При лечении обострения бронхолегочного процесса при МВ, вызванного Staphylococcus aureus, частота курсов антибиотикотерапии продолжительностью обычно до 2 недель у разных больных может варьировать от 1-2 в год до очень частых повторных курсов с короткими интервалами между ними.

Чаще применяются противостафилококковые оральные антибиотики (флуклоксациллин, оксациллин, цефалоспориновые антибиотики 1-2 поколения, макролиды, ко-тримоксазол, клиндамицин, фузидиевая кислот, рифампицин). При тяжелом обострении бронхолегочного процесса стафилококковой этиологии широко применяются флуклоксациллин, цефалоспориновые антибиотики 1-2 поколения парентерально (табл.16). Антибактериальная активность против стафилококка и палочки инфлюэнции, фармакокинетические особенности лежат в основе успешного лечения тяжелого обострения бронхолегочного процесса введением цефтриаксона (роцефина) внутримышечно или внутривенно в дозе 50-80мг\кг 1-2 раза в сутки. При обострении бронхолегочного процесса вызванного метициллинорезистентным стафилококком применяется ванкомицин внутривенно капельно медленно.
Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Haemophilus influenzae.

Haemophilus influenzae (палочка инфлюэнции) может приводить к выраженным дыхательным расстройствам у больных МВ. Высев ее может быть затруднен, т.к. для ее роста необходимы специальные питательные среды. Наличие Haemophilus influenzae можно предположить при выявлении в мазках мокроты большого числа Грам «-» микроорганизмов при отсутствии их роста на обычных питательных средах. Бактериальная инфекция, обусловленная H. influenzae, часто развивается на фоне ОРВИ.

АТ препаратами, активными в отношении H. influenzae, рекомендуется проводить профилактически при ОРВИ, при высеве H. influenzae из мокроты у больных МВ без признаков обострения бронхолегочного процесса и при обострении бронхолегочного процесса, вызванного H. influenzae. Длительность курса АТ обычно составляет 14 дней. Применяется, согласно антибиотикограмме, один из перечисленных ниже антибиотиков: амоксициллин, цефаклор, цефиксим, кларитромицин, азитромицин, ко-тримоксазол. Реже, при сохранении признаков обострения бронхолегочного процесса и повторном высеве H. influenzae, рекомендуется проведение курса АТ внутривенно (цефтриаксон и др. цефалоспориновые антибиотики 2-го поколения).

Таблица 16. Антибиотики, применяемые у больных муковисцидозом при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae