Таблица 41. Схема лечения легочного сердца у больных муковисцидозом

** Диуретики, назначаемые длительно в небольших дозах, дают хороший терапевтический эффект: Спиронолактон (2-4 мг/кг/сут) при необходимости можно сочетать с фуросемидом.

Новые методы лечения МВ связаны с разработкой и внедрением новых технологий, таких как:

• 
  Противовоспалительная терапия (примение средств, снижающих процессы воспаления и активность протеаз)
  
• 
  Фармакологическое моделирование ионного транспорта
  
• 
  Восстановление функции белка МВТР
  
• 
  Генная терапия
  

Согласно выводу, сделанному на основании 6 опубликованных рандомизированных контролируемых исследований, ингаляционные кортикостероиды не могут рассматриваться в качестве системных противовоспалительных препаратов, способных оказывать влияние на течение легочного заболевания.

Ингаляционные кортикостероиды следует использовать при сочетании муковисцидоза с бронхиальной астмой, гиперреактивностью бронхов, а также при наличии таких аллергических состояний как поллинозы или сезонные аллергические риниты. Обычно применяют беклометазон дипропионат, будесонид или флутиказона пропионат. препараты применяют в форме монотерапии, а также в сочетании с β2-агонистами различной длительности действия (формотерол, сальметерол – препараты длительного действия; сальбутамол, фенотерол – препараты короткого действия). Все препараты применяются в дозах, рекомендуемых в педиатрической практике с различными вариантами использования (дозированный ингалятор плюс спейсер, небулайзер, турбухалер, мультидиск и др.).

Макролидные антибиотики.

Существует обширная литература, подтверждающая высокую эффективность назначения макролидов при гнойных заболеваниях легких, включая такие как диффузный панбронхиолит и МВ. Для обоих состояний характерно вторичное инфицирование Pseudomonas aeruginosa и нейтрофильная инфильтрация слизистой оболочки дыхательных путей. В ходе многочисленных исследований установлено, что современные макролиды при длительном применении в малых дозах (субтерапевтических) обладают иммунотропным действием, прямым противовоспалительным эффектом, уменьшают продукцию провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-8; подавляют внутрилегочный выброс нейтрофилов и нейтрофильную хемотаксическую активность, уменьшают образование иммунокомплексов антиген/антитело на поверхности эпителиальных клеток в дыхательных путях, где в качестве антигена выступает биофильм, образующий защиту микроколоний синегнойной палочки. Макролиды снижают в эксперименте обмен между фенотипами мукоидных и немукоидных штаммов Ps.aeruginosa, затрудняют ее адгезию к слизистой бронхов, ингибируют синтез альгината, улучшают реологию мокроты, стимулируют мукоцилиарный клиренс, в комбинации с фторхинолонами (ципрофлоксацин) усиливают действие последних, в результате увеличения проникновения внутрь микробной клетки [Kondoh K., 1998]; оказывают прямое воздействие на Ps.aeruginosa в виде уменьшения ее жизнеспособности, ингибирования синтеза белка и факторов вирулентности [Tateda K., 1996; Ichimiya T., 1994; Hoffmann N., 2004]. В результате лечения макролидными антибиотиками, наблюдается улучшение показателей функции внешнего дыхания, включая ФЖЕЛ и ОФВ1. Благодаря системному противовоспалительному эффекту длительный прием макролидов существенно снижает частоту гепатобилиарных осложнений.

В качестве системных противовоспалительных препаратов при муковисцидозе применяют азитромицин (15-членный макролид) и кларитромицин (14-членный макролид). Основным показанием к применению макролидных антибиотиков является наличие хронической синегнойной инфекции.

• 
  Методика назначения макролидов
  

14-членный макролидный антибиотик кларитромицин назначается в дозе 125 мг (больным с весом менее 40 кг) или 250 мг (больным с весом 40 кг и более) через день, независимо от приема пищи. Прием макролидных антибиотиков может сочетаться с АКП.

Согласно сложившемуся мнению, длительное пероральное применение кортикостероидов при легочной и смешанной формах муковисцидоза эффективно, но сопряжено с выраженным побочным эффектом. В то же время, частота осложнений от лечения глюкокортикоидами прямо зависит от применяемой дозы и продолжительности лечения. У больных, получающих преднизолон в течение длительного времени, можно ожидать эндокринные, офтальмологические, психоневрологические и гастроинтестинальные нарушения, а также осложнения со стороны сердечно-сосудистой, мочевыводящей и костно-мышечной систем. В то же время у пациентов, получавших преднизолон в форме альтернирующего курса, подобные осложнения не наблюдались, несмотря на тщательно проводившееся обследование. Известно, что при длительном применении глюкокортикоидов существует опасность того, что больной не сможет прекратить прием препарата без риска существенного ухудшения своего состояния. Системный прием кортикостероидов в виде альтернирующего курса свободен от этого недостатка. Так, согласно нашим наблюдениям, 10 из 20 пациентов, которым был назначен альтернирующий курс преднизолона в возрасте моложе 5 лет, в разное время прекратили прием препарата без последующего ухудшения функции легких.

1. Тяжелое течение основного заболевания, обусловленное частыми обострениями легочной болезни с явлениями выраженной дыхательной недостаточности, обусловленной обширными поражениями легких в виде пневмонических очагов, диффузного пневмофиброза, бронхиолобронхоэктазов и эмфиземы.

2. Длительный воспалительный процесс, осложненный образованием ателектатических изменений в легких.

3. Выраженный и стойкий обструктивный синдром, рефрактерный к действию β2- агонистов.

Преднизолон назначается из расчета 1мг/кг (0,8-1,2 мг/кг) фактического веса. Препарат применяется внутрь с учетом суточного ритма в течение 15-20 дней, до получения признаков стабилизации клинического состояния. Далее доза постепенно снижается до 0,3-0,5 мг/кг/сутки, которую пациент принимает через день длительное время – альтернирующий курс приема преднизолона (АКП).

Поскольку, помимо выраженного противовоспалительного действия, преднизолон обладает системным противофибротическим эффектом, лечение низкими дозами преднизолона целесообразно начинать в раннем детском возрасте, что позволяет существенно снизить интенсивность фибротических процессов в легких и печени. В практике имеются документированные случаи успешного применения АКП в течение 10-15 лет. Применение преднизолона должно сочетаться с дополнительным назначением препаратов калия и кальция. Хотя, согласно нашим наблюдениям, длительное применение преднизолона в форме альтернирующего курса достаточно безопасно, необходим регулярный контроль электролитного баланса и денситометрия.

Показаниями к применению нимесулида являются нестабильность бронхолегочного процесса, склонность к частым и затяжным респираторным заболеваниям, жалобы на периодические подъемы температуры во время относительно стабильного состояния. Нимесулид в дозе 3 мг/кг в сутки целесообразно назначать только кратковременно, как антипирогенное и обезболивающее средство. Длительное применение препарата с противовоспалительной целью малоэффективно.

• 
  Оценка клинической эффективности
  

Восстановление функции белка МВТР. Терапевтическая стратегия, альтернативная генной терапии заключается в выявлении веществ, способных стимулировать синтез, транспорт или функции неполноценного МВТР.

Одним из путей коррекции нарушений функций, вызванных мутациями I класса на уровне белка CFTR, является генное замещение через технику генной терапии. К проблемам, связанным с генотерапией, относятся слишком низкий уровень переноса конструкции в эпителиальные клетки, низкий уровень экспрессии гена и ее преходящий характер, развитие иммунного ответа на белок вектора как антителами, так и фагоцитами, развитие как местных, так и системных воспалительных реакций [Иващенко Т. Э., Баранов В. С., 2002; Ostedgaard L. S. et al., 2002; Jenkins R. G., 2003]. Поэтому более перспективным представляется развитие терапевтической стратегии, альтернативной генной терапии и заключающейся в выявлении веществ, способных стимулировать синтез, транспорт или функции неполноценного белка CFTR. В этом случае понимание различных молекулярных механизмов нарушений функции CFTR является научной базой для подбора и создания лекарственных средств для терапии МВ, направленной на предотвращение дефекта, вызванных специфическими мутациями [Kerem E., 2005]. В настоящее время исследуется ряд веществ: аминогликозидные антибиотики (при мутациях 1 типа), фенилбутират натрия, циклопентилксантин, гинестин (при мутациях 2 типа) и др. [Koch C., 2002].

Недавние исследования показали, что аминогликозидные антибиотики (гентамицин или G418) в опытах in vitro способны предотвращать преждевременную терминацию, например, в стоп-кодонах G542X и W1282X, и способствовать синтезу транскрипта нормальной длины [Kerem E., 2004]. Наблюдается дозо-зависимое увеличение полноразмерного CFTR в клетках, трансфецированных мутантной CFTRмРНК, содержащей стоп-кодоны, эти молекулы CFTR функционируют как цАМФ-зависимые ионные каналы. Отмечено, что при систематическом лечении МВ больных гентамицином наблюдается некоторое повышение проводимости хлора в CFTR in vivo [Clancy J. P. et al., 2001], по крайней мере, у больных с мутацией Y122X [Sermet-Gaudelus I. et al., 2007]. Полученные обещающие результаты в опытах in vitro и клинических испытаниях требуют дальнейшего исследования безопасности данных соединений при назначении детям с мутациями класса I, начиная со времени постановки диагноза [Kerem E., 2004].

При мутациях класса II фармакологические методы должны быть направлены на увеличение уровня функционального протеина в клеточной мембране через повышение эффективности сворачивания протеина или супрессии процесса деградации протеина. Химические и молекулярные хапероны способны стабилизировать структуру протеина, способствуя прохождению молекулы через систему клеточного контроля и предотвращая ее деградацию в эндоплазматическом ретикулуме [Kerem E., 2006]. Недавно было показано, что фенилбутират стимулирует цАМФ-зависимый хлоридный поток в верхних дыхательных путях у больных МВ с мутацией F508del, при этом продукция и созревание белка CFTR приближается к норме, он достигает клеточной поверхности, где часть его активно работает. К другим агентам, стимулирующим нарушенную мутацией F508del секрецию ионов хлора, относятся милринон, циклопентилксантин и генестин (см стр 26 Нат). Милринон - фосфодиэстеразный ингибитор III класса, повышает уровень цАМФ. Он активирует CFTR в клетках эпителия носа у экспериментальной мыши с F508del мутацией больше, чем у мыши с нормальным МВТР. Циклопентилксантин - активирует F508del мутантный белок, возможно, путем прямого действия на его молекулу. Генестин – ингибитор тирозинкиназы, способен активировать хлорную секрецию путем связывания со вторым нуклеотид-связывающим доменом белка CFTR и таким образом держать хлорный канал открытым у больных с мутацией F508del [Hodson M. E., Duncan M. G., 2000].

Мутации III класса нарушают фосфорилирование или связывание АТФ с белком CFTR. Активаторами CFTR являются, например, алкилксантины (CPX) и флафоноид генистин (правильно ли написано??? Нат), которые, напрямую связываясь с нуклеотид-связывающей складкой молекулы CFTR, способны скорректировать дефект связывания АТФ [Kerem E., 2005; Kerem E., 2006].

При мутациях IV класса терапевтические воздействия могут быть направлены либо на увеличение числа молекул мутантного белка с частично сохраненной функцией на поверхности клеточной мембраны, либо фармакологическое восстановление нативных характеристик поры хлорного канала. Активаторы CFTR на плазменной мембране могут действовать в разных направлениях: способствуя фосфорилированию CFTR, блокируя дефосфорилирование CFTR, взаимодействуя непосредственно с CFTR и/или модулируя протеин-протеиновые взаимодействия молекулы CFTR [Kerem E., 2005; Kerem E., 2006].

Для восстановления функции CFTR, нарушенной мутациями V класса, предлагается использовать факторы сплайсинга, которые, способствуя включению или, напротив, проскальзыванию экзона в зависимости от молекулярного дефекта, приводят к повышению уровня нормальных транскриптов [Kerem E., 2005; Kerem E., 2006]. Так повышение экспрессии фактора сплайсинга человека hnRNP A1 и аденовирусного фактора сплайсинга E4-ORF6 использовали для увеличения проскальзывания экзонов мРНК, транскрибируемой с CFTR минигена, содержащего мутацию 3849+10kbC>T, что привело к возрастанию уровня правильно сплайсированных транскриптов. Повышение экспрессии другого аденовирусного фактора сплайсинга E4-ORF3 увеличило уровень правильно сплайсированных транскриптов CFTR 5T минигенов [Nissim-Rafinia M. et al., 2000; Nissim-Rafinia M. et al., 2002].