Метод явного учета конформационной фокусировки лиганда при связывании с белком-мишенью
жүктеу/скачать 65.28 Kb. Pdf көрінісі
|
| Метод явного учета конформационной фокусировки лиганда при связывании с белком-мишенью Зейфман А.А., Стройлов В.С., Строганов О.В., Новиков Ф.Н., Чилов Г.Г.
учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук Конформационная фокусировка (КФ) Конформационная фокусировка –процесс перехода альтернативных конфор- маций лиганда в связывающуюся с белком конформацию Среднее число вращаемых связей в лекарстве – 5.5, ожидаемое количество конформеров – 45-420 a a Proudfoot, J. R., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1087-1090 КФ в молекулярном докинге и методах молекулярной механики Молекулярный докинг Методы ММ (FEP, TI # ) • Заселжнность конформеров полностью игнорируется • КФ может вносить ошибку до 10 ккал/моль в результаты докинга a • Учитывается заселжнность сэмплируемых конформеров • Не учитываются заторможенные конформационные переходы a Tirado-Rives, J.; Jorgensen, W. L. J Med Chem 2006, 49 (20), 5880-4 # FEP – Free Energy Perturbation, TI – Thermodynamic Integration Метод FEP R-X
… R-(X
0,5 Y 0,5 ) … R-Y λ=0 λ=0,5
λ=1 R-X
R-Y R-X
R-Y Раствор Белок Расчжт относительной свободной энергии связывания лигандов с белками Метод статистической термодинамики, позволяющий на основании результатов молекулярной динамики определить разницу свободных
Конформационное равновесие лиганда Конформационное равновесие лиганда Конформационное равновесие лиганда • Квантово-химический расчжт + Отсутствие параметризации – Неявный учжт сольватации – Расчжт энергии в точке • Молекулярно-механический расчжт + Явный учжт растворителя + Усреднение по термодинамическому ансамблю – Параметризация лиганда Методы ММ расчжта энергии конформационных переходов: 1. Двухтопологический FEP 2. Метод потенциала средней силы 3. «Ускоренное» сэмплирование Валидация: N-метилформамид 4 5 6 7 0 500 1000 1500 2000 Δ G , к Дж /мол ь t, пс -1 0 1 2 3 4 5 6 7 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Δ G, к Д ж /м ол ь λ H C O N CH 3 H H C O N CH 3 H H C O N H CH 3 Объект исследования: ингибиторы Syk-киназы* Ингибитор Syk-киназы таматиниб (R406, Rigel) проходит клинические испытания от ревматодиного артрита и неходжкинской лимфомы IC 50 =11 нМ MT-030
IC 50 =40 нМ MT-037 IC 50 >10000 нМ MT-050
IC 50 >10000 нМ R406 Zeifman A. et al. Mendeleev Communications, 22, 73-34 Фокусировка ингибиторов Syk-киназы Обозначения конформеров «Вспомогательное» вращение второго цикла 0000 1000 λ=0 λ=0.5 λ=1 Фокусировка ингибиторов Syk-киназы Обозначения конформеров «Вспомогательное» вращение второго цикла 0000 1000 λ=0 λ=0.5 λ=1 Фокусировка ингибиторов Syk-киназы Обозначения конформеров «Вспомогательное» вращение второго цикла 0000 1000 λ=0 λ=0.5 λ=1 Заселжнность конформеров ингбиторов Syk- киназы
Конформер Относительная заселжнность R406
MT-030 MT-050
MT-037 0000 1.00
1.31 1.00
1.50 1.00
2.75 1.00
0001 0.54
0010 0.73
0.95 0.61
0.63 5.97
11.67 12.4
0011 3.64
0100 0.01
0.00 4.14
3.26 0.72
0.41 12.55
0101 2.49
0110 0.01
0.00 3.48
4.75 1.39
1.11 79.93
0111 34.12
1000 0.05
0.05 0.00
0.00 0.53
0.46 0.00
1001 0.00
1010 0.02
0.02 0.00
0.00 6.17
7.46 0.01
1011 0.00
1100 0.00
0.00 0.00
0.00 0.00
0.00 0.01
1101 0.00
1110 0.00
0.00 0.00
0.00 0.00
0.00 0.05
1111 0.01
ΔG cf , кДж/моль 1,8±0,5
5,6±0,5 7,4±1,1
12,4±0,6 (0) 14,0±0,7 (1) Конформер Относительная заселжнность R406
MT-030 MT-050
MT-037 0000 1.00
1.31 1.00
1.50 1.00
2.75 1.00
0001 0.54
0010 0.73
0.95 0.61
0.63 5.97
11.67 12.4
0011 3.64
0100 0.01
0.00 4.14
3.26 0.72
0.41 12.55
0101 2.49
0110 0.01
0.00 3.48
4.75 1.39
1.11 79.93
0111 34.12
1000 0.05
0.05 0.00
0.00 0.53
0.46 0.00
1001 0.00
1010 0.02
0.02 0.00
0.00 6.17
7.46 0.01
1011 0.00
1100 0.00
0.00 0.00
0.00 0.00
0.00 0.01
1101 0.00
1110 0.00
0.00 0.00
0.00 0.00
0.00 0.05
1111 0.01
ΔG cf , кДж/моль 1,8±0,5
5,6±0,5 7,4±1,1
12,4±0,6 (0) 14,0±0,7 (1) Заселжнность конформеров ингбиторов Syk- киназы
Конформер Относительная заселжнность R406
MT-030 MT-050
MT-037 0000 1.00
1.31 1.00
1.50 1.00
2.75 1.00
0001 0.54
0010 0.73
0.95 0.61
0.63 5.97
11.67 12.4
0011 3.64
0100 0.01
0.00 4.14
3.26 0.72
0.41 12.55
0101 2.49
0110 0.01
0.00 3.48
4.75 1.39
1.11 79.93
0111 34.12
1000 0.05
0.05 0.00
0.00 0.53
0.46 0.00
1001 0.00
1010 0.02
0.02 0.00
0.00 6.17
7.46 0.01
1011 0.00
1100 0.00
0.00 0.00
0.00 0.00
0.00 0.01
1101 0.00
1110 0.00
0.00 0.00
0.00 0.00
0.00 0.05
1111 0.01
ΔG cf , кДж/моль 1,8±0,5
5,6±0,5 7,4±1,1
12,4±0,6 (0) 14,0±0,7 (1) Заселжнность конформеров ингбиторов Syk- киназы
ΔG cf , кДж/моль Относительная заселжнность R406
MT-030 MT-050
MT-037 Вода 1,8
5,6 7,4
12,4 Вакуум 0,3
3,1 2,7
10,6 Заселжнность конформеров ингбиторов Syk- киназы: вода vs вакуум MT-050
Расчжт относительной свободной энергии связывания ингибиторов Syk-киназы Эксперимент, расчжт, расчжт+КФ Результаты и выводы • Конформационная фокусировка необходима для корректного расчжта свободной энергии связывания лигандов с терапевтическими мишенями
• Сольватация существенно влияет на распределение конформеров и на итоговую энергию конформационной фокусировки • Разработанный метод позволяет рассчитывать свободную энергию конформационной фокусировки с явным учжтом растворителя и усреднением по термодинамическому ансамблю состояний с высокой точностью (ошибка ~1 кДж/моль) и хорошей параллелизуемостью (~100 процессоров на двугранный угол) Каталог: content content -> Итоговое тестирование по патологии (специальность 060301 «Фармация») Общая патология (70 тестов) content -> Руководство для врачей. Под. Ред. Проф. Ю. С. Полушина. «Элби-спб», 2004. 720 стр content -> Қазақстан Республикасының азаматтық авиациясындағы медициналық куәландыру қағидасын бекіту туралы жүктеу/скачать 65.28 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|