Лекція №23 Алкалоїди як лікарські речовини. Джерела одержання, методи встановлення будови. Їх хімічна класифікація, загальні методи якісного й кількісного визначення. Алкалоїди, похідні імідазолу, піролізидину, хінолізи(ди)
Алкалоїди як лікарські речовини. Джерела одержання, методи встановлення будови. Їх хімічна класифікація, загальні методи якісного й кількісного визначення. Алкалоїди, похідні імідазолу, піролізидину, хінолізи(ди)ну, хіноліну, з екзоциклічним атомом Нітрогену.
доц., к. фарм. н. Поляк О.Б.
Алкалоїди – нітрогеновмісні органічні основи, найчастіше рослинного походження, які проявляють активну біологічну дію.
Алкалоїди – нітрогеновмісні органічні основи, найчастіше рослинного походження, які проявляють активну біологічну дію.
Алкалоїди – подібні до лугу.
Алкалоїди – складні похідні амоніаку, в яких атом гідрогену заміщений на радикали: третинні або вторинні аміни, або похідні чотиризаміщених амонійних основ.
Алкалоїди досить слабкі основи. Найсильніші основні властивості проявляє кодеїн (К= 9·10-7), найслабші – кофеїн (К = 4,1·10-14).
Поширення в природі:
Алкалоїди, споріднені за будовою, найчастіше містяться в рослинах, близьких у ботанічному відношенні. Переважно в одній рослині знаходиться суміш алкалоїдів (виняток – кліщовина, яка містить рицинін). Деякі рослини (хінне дерево, мак, барбарис) містять до 10–15% алкалоїдів.
Локалізація – найчастіше надземні частини лікарських рослин (квіти, плоди, листя, кора). Деякі алкалоїди можуть переміщатися з однієї частини рослини в іншу. На їх вміст у рослинах впливають: клімат, температура, висота над рівнем моря та ін. Так вміст ефедрину в ефедрі може змінюватися протягом року від 0,3% до 2,5%.
Історичні моменти дослідження хімії алкалоїдів:
В 1804 р. французький фармацевт Сеген виділив морфін із опію у вигляді технічного продукту.
В 1816 р. професор Харківського університету Ф.І. Гізе виділив хінін. В 1818 р. були відкриті стрихнін та бруцин, а через рік – кофеїн.
В 1842 р. А.А. Воскресенський відкрив теобромін, а в 1847 р. Ю.Ф. Фріцше – гормин.
А.М. Бутлеров та А.Н. Вишеградський на основі своїх експериментальних робіт зробили висновок, що всі алкалоїди є похідними піридину і хіноліну.
В 1881 р. в Росії провели перший синтез коніїну, який в 1887 р. удосконалив Ладенбург.
1915 р. – Чичибабін разом з Родіоновим наладили промислове виробництво алкалоїдів опію та ін алкалоїдів. В 1917 р запрацював перший в Росії алкалоїдний завод.
Велику роль в розвитку хімії алкалоїдів в СРСР відіграв А.П. Орєхов і його школа. Ними досліджено 1500 видів рослин, виявлено понад 250 алкалоїдовмісних, видана монографія “Хімія алкалоїдів”.
Н.А. Преображенський в 1933 р. вперше здійснив оригінальний синтез пілокарпіну та ін.
за різною розчинністю алкалоїдів – солей та основ;
за різною силою основності алкалоїдів;
на основі особливості хімічних властивостей;
за різною здатністю до адсорбції (хроматографія);
метод протиточного розділення.
Для ідентифікації алкалоїдів використовують загальні, групові й специфічні реакції.
Загальні реакції проводять із загальноалкалоїдними осаджувальними і спеціальними реактивами.
Загальні осадові реакції ґрунтуються на здатності алкалоїдів як основ давати прості або комплексні солі з різноманітними, частіше комплексними кислотами, солями важких металів та ін. Ці продукти, як правило, не розчинні у воді, тому реактиви називають осаджувальними.
Загальноалкалоїдні осаджувальні реактиви:
реактив Драгендорфа – BiI3+KI↔K[BiI4] - ДФУ
реактив Вагнера (Люголя, Бушарда) – р-н І2 в розчині КІ
в) алкаліметрія - титрування солей алкалоїдів лугом у водно-спиртовому середовищі в присутності фенолфталеїну (з використанням або без використання органічного розчинника, який не зміщується з водою, для екстракції основи алкалоїду);
г) алкаліметрія за замісником
Гравіметричний метод
Методи, що ґрунтуються на індивідуальних хімічних властивостях алкалоїдів.
Фізико-хімічні методи.
Алкалоїди з екзоциклічним атомом нітрогену
Ефедрин міститься в різних видах ефедри разом зі своїм стереоізомером
L-ефедрин (цис-ізомер, лівообертаючий)
Ефедра забайкалська (Ephedra monosperma)
Добування ефедрину синтетичним методом
Конденсують бензол з хлорангідридом хлорпропанової кислоти в присутності AlCl3 (реакція Фріделя-Крафтса). Отриманий хлоретилфенілкетон конденсують з метиламіном, утворюється амінокетон, який відновлюють до ефедрину:
Фізичні властивості
Ефедрину г/хл
Безбарвні гольчаті кристали або білий кристалічний порошок без запаху, гіркий на смак. Легко розчинний у воді, розчинний у спирті, практично не розчинний в ефірі.
Ефедрин-основа легко розчинний у воді, тому під дією лугів на його солі осад не випадає (відмінність від інших алкалоїдів).
Ідентифікація
Ефедрину г/хл
Реакції на хлориди
З CuSO4 в присутн. NaOH – компл. сполука синього кольору (При струшуванні цього розчину з ефіром ефірний шар забарвлюється у фіолетово-червоний колір, а водний - зберігає синє забарвлення)
При нагріванні з кристаликом калій фериціаніду з'являється запах бензальдегіду (гіркого мигдалю)
Питоме обертання: від -33° до -36° (5 % водний розчин).
Ацидиметрія в неводному середовищі в присутності гідраргірум (II) ацетату ( індикатор кристал. фіолетовий, Е=М.м).
Алкаліметрія в спиртово-хлороформному середовищі (Е=М.м).
Аргентометрія за пов'язаною кислотою хлоридною (метод Фаянса з використанням бромтимолового синього) (Е=М.м).
Зберігання, застосування
Ефедрину г/хл
Сильнодіюча речовина. У ЩЗК, що вберігає від дії світла.
Симпатоміметичний (судинозвужувальний, бронхорозширювальний) засіб. Близький по дії до адреналіну, має специфічний стимулюючий вплив на ЦНС. Внутрішньо по 0,025-0,05г 2-3 рази в день, в/м або в/в по 1 мл 5% розчину. Входить до складу табл. Теофедрин, аєрозолю Ефатин, сиропів Солутан, Бронхолітин.
Колхамін і колхіцин – алкалоїди різних видів пізноцвіту, токсичні речовини, використовуються у вигляді мазі для лікування раку шкіри
Пілокарпін синтезований в 1933р. А.М.Преображенським із співробітниками з гомопілопової кислоти, яку добувають з діетилового естеру етилбурштинової кислоти С2Н5СН(СООС2Н5)СН2СООС2Н5 за схемою:
Фізичні властивості пілокарпіну г/хл
Оптичноактивний, має 2 асиметричних атоми вуглецю. Безбарвні кристали або білий кристалічний порошок без запаху. Гігроскопічний. Дуже легко розчинний у воді, легко розчинний у спирті, практично нерозчинний в ефірі та хлороформі.
Ідентифікація пілокарпіну г/хл
Субстанція дає реакції на хлориди.
Проба Хелча. До розчину препарату додають Н2О2, Н2SО4 конц., К2Сr2О7 і хлороформ. При цьому утворюються надхромові кислоти і хромпероксид (CrO5), який з основою пілокарпіну утворює забарвлену у синьо-фіолетовий колір комплексну сполуку, розчинну в хлороформі. За відсутності пілокарпіну забарвлений продукт хлороформом не екстрагується.
Реакція Легаля на лактонне кільце. З натрію нітропрусидом в лужному середовищі - вишневе забарвлення, яке не зникає при додаванні надлишку кислоти хлоридної. Цю реакцію можна застосовувати для фотоколориметричного визначення пілокарпіну в 1 %-них водних розчинах.
4. Питоме обертання від +88,5° до +91,0° (2 % водний розчин).
5. Гідроксамова проба (наявність лактонного циклу – бутиролактону):
6. Препарат, розтертий з каломеллю, стає чорним внаслідок утворення металічної ртуті при оксидації пілокарпіну:
Пілокарпін Пілопова кислота + Метилсечовина
Кількісне визначення пілокарпіну г/хл
Ацидиметрія в неводному середовищі в присутності гідраргірум(II) ацетату (Е=М.м).
Алкаліметрія в спиртовому середовищі (Е=М.м).
Йодометрія, зворотне титрування (після відділення осаду полійодиду).
Зберігання
Отруйна речовина. У ЩЗК, що вберігає від дії світла і вологи.
Застосування
Холінолітичний (міотичний) засіб. Призначають у вигляді очних крапель (1-2% розчини) або мазі для лікування глаукоми.
Для встановлення структурної формули платифіліну вивчали продукти його гідролізу. При нагріванні зі спиртовим розчином лугу платифілін розкладається на аміноспирт платинецин і синеціонілову кислоту:
Отже, платифілін – циклічний диестер, в якого дві гідроксильні групи платинецину естерифіковані двохосновною синеціоніловою кислотою
Хрестовик широколистий (Senecio plathyphylus)
Властивості платифіліну гідротартрату
Білий кристалічний порошок без запаху або зі слабким специфічним запахом, гіркий на смак. Легко розчинний у воді, дуже мало розчинний у спирті, практично не розчинний у хлороформі та ефірі.
Ідентифікація платифіліну гідротартрату
Питоме обертання від -38° до -40° (5 % водний розчин).
З реактивом Драгендорфа утворюється оранжевий осад.
З реактивом Майєра утворюється білий осад.
За реакцією утворення феруму (III) гідроксамату червоного кольору (естерна група).
б) з 0,1 М р-ном AgNO3 – білий осад. До однієї частини осаду додають розв. НNO3 – осад розчиняється; при нагріванні другої частини осаду з NH4OH на стінках пробірки утворюється “срібне дзеркало”, обумовлене відновними властивостями тартратної кислоти;
в) з β-нафтолом в присутності Н2SО4 конц. при нагріванні з'являється зелене забарвлення; якщо замість β-нафтолу використати резорцин – червоно-фіолетове забарвлення ауринового барвника:
Сенецифілін - недопустима домішка: не повинно бути помутніння при додаванні 5 %-ного розчину амоніаку.
Зберігання
Отруйна речовина. У ЩЗК. В сухому місці.
Застосування
м-Холінолітичний (спазмолітичний, мідріатичний) засіб. При спазмах гладкої мускулатури органів черевної порожнини, спазмах кровоносних судин, бронхіальній астмі та ін.
Похідне 1,2,3,4 тетрагідрохінолізону-6, конденсованого з піперидином
Білий або ледь жовтуватий кристалічний порошок. Легко розчинний у воді, спирті, хлороформі.
Цитизин екстрагують з насіння 60% спиртом підкисленим ацетатною кислотою. Екстракт випарюють до сухого, добавляють до залишку лугу і екстрагують алкалоїди хлороформом. Хлороформний екстракт випарюють до сухого і алкалоїди розділяють фракційною кристалізацією або на іоннообмінних смолах. Препарат очищають перегонкою в вакуумі.
Ракитник (Cytisus laburnum)
Ідентифікація цитизину
За фізико-хімічними константами: температура плавлення, питоме обертання.
Реакція нітрування ароматичного кільця з подальшим відновленням нітрогрупи до аміногрупи й утворенням азобарвника.
3 розчином кобальту (II) нітрату - осад блакитно-зеленого кольору.
Ацидиметрія у водному середовищі, пряме титрування, індикатор - метиловий червоний (Е=М.м). Титрується атом Нітрогену в піперидиновому циклі.
Зберігання
Отруйна речовина. Оберігають від дії вологи.
Застосування
Стимулятор дихання і кровообігу. Із цитизину виготовляють 0,15 %-ний водний розчин для ін'єкцій цититон. Цитизин входить в склад таблеток проти паління Табекс.
В структурі пахікарпіну містяться два конденсовані хінолізидинові цикли
Білий кристалічний порошок. Легко розчинний у хлороформі, розчинний у спирті і воді, важко розчинний в ефірі й ацетоні.
Пахікарпін добувають з надземних частин софори товстоплідної
Софора товстоплідна (Sophora pachycarpa)
Ідентифікація пахікарпіну гідройодиду
Субстанція дає реакції на йодиди.
Виділення основи пахікарпіну, яку ідентифікують:
а) за утворенням пікрату пахікарпіну (жовтий осад, температура плавлення); б) за реакцією взаємодії на фільтрувальному папері з парами брому і аміаку - після нагрівання з'являється рожеве забарвлення:
4R•HI + Br2 + 4NH3 4R + 2NH4I + 2NH4Br + I2
З лужним розчином натрію нітропрусиду - червоно-коричневий дрібнокристалічний осад, який розчиняється в надлишку кислоти HCl.
Питоме обертання від +8,6° до +9,6° (7 %-ний розчин у спирті
Кількісне визначення пахікарпіну гідройодиду
Ацидиметрія в неводному середовищі, пряме титрування в присутності гідраргірум(II) ацетату, індикатор - кристалічний фіолетовий (Е=М.м/2).
Аргентометрія, метод Фаянса, індикатор - натрію еозинат (Е=М.м).
Алкаліметрія в спиртовому середовищі за тимолфталеїном (Е=М.м).
Фотоколориметрія.
Алкалоїди - похідні хіноліну
До цієї групи належать алкалоїди хінної кори - 24 алкалоїди, основним представником яких є хінін:
Хінін вперше виділений на початку 19 ст. харківським професором Ф.І. Гізе. Кору подрібнюють і розмішують з сумішшю вапна і NaOH (для переведення солей алкалоїдів у вільні основи), потім екстрагують при 60-65оС органічними розчинниками. Екстракт промивають Н2SО4. З водного розчину випадає в осад хінін-сульфат, який очищають кристалізацією. Інші алкалоїди хінної кори розділяють далі за допомогою іоннообмінних смол. З сульфату хініну шляхом обміну з солями Ва2+ добувають інші солі хініну.
Властивості
Солі хініну - безбарвні кристалічні речовини, без запаху, дуже гіркі на смак. Під дією світла поступово жовтіють. Усі вони є лівообертаючими оптичними ізомерами.
Розчинність
Хініну дигідрохлорид - дуже легко розчинний; хініну г/х - розчинний, а хініну сульфат - мало розчинний у воді.
Ідентифікація солей хініну
Розрізнювальні реакції - на аніони відповідних солей: хлориди або сульфати.
Реакція на алкалоїди з реактивом Драгендорфа.
Розчини всіх солей хініну при підкисленні H2SO4 розв. дають блакитну флуоресценцію в УФ - світлі.
Питоме обертання 3 % розчинів солей у 0,1 М розчині кислоти хлоридної у перерахунку на суху речовину становить: хініну дигідрохлориду - 225°; хініну гідрохлориду - 245°; хініну сульфату - 240°.
При взаємодії спиртового розчину солі, підкисленої H2SO4, з спиртовим розчином йоду утворюються характерні (у вигляді листочків) зелені кристали герепатиту 4C20H24O2N2 · 2H2SO4 · 2HI · I4 · 6H2O.
6. Загальна реакція - талейохінна проба: до розчину солі хініну додають декілька крапель бромної води й розчин аміаку - з'являється смарагдово-зелене забарвлення:
7. Ерітрохінна реакція. Під дією бромної води і калій гексаціаноферату (ІІІ) в лужному середовищі на розчин хініну виникає червоне забарвлення. Ця реакція в 10 разів чутливіша за талейохінну, але забарвлення швидко зникає.
7. Ерітрохінна реакція. Під дією бромної води і калій гексаціаноферату (ІІІ) в лужному середовищі на розчин хініну виникає червоне забарвлення. Ця реакція в 10 разів чутливіша за талейохінну, але забарвлення швидко зникає.
Кількісне визначення солей хініну
Гравіметрія, яка базується на осадженні основи хініну розчином NaOH, екстрагуванні її хлороформом і зважуванні залишку, отриманого після відгонки хлороформу. Відсотковий вміст хініну в перерахунку на суху речовину розраховують за формулою:
X = (mв.ф.•F•100)/mнав. 100/(100-В)
F – гравіметричний фактор, F = М.мсолі хініну/М.моснови хініну
В – масова частка вологи, %
Солі хініну в лікарських формах визначають алкаліметрично в нейтралізованій за фенолфталеїном суміші хлороформу і спирту:
X • HCl + NaOH X + NaCl + H2O (Е = М.м.)
(X)2 • H2SО4 + 2NaOH 2X + Na2 SО4 + 2H2O
(Е = М.м./2)
3. Ацидиметрія в неводному середовищі. (Е = М.м./2).
3. Ацидиметрія в неводному середовищі. (Е = М.м./2).
4. Броматометрія, пряме титрування. (Е = М.м./2).
Випробування на чистоту
Специфічною домішкою в хініну гідрохлориді є барій - розчин, підкислений HCl, не повинен мутніти впродовж 2 год. після додавання розчину H2SО4 розведеної.
Зберігання
У ЩКЗ, що вберігає від дії світла. Застосування
Протималярійні засоби. Стимулюють мускулатуру матки (хініну сульфат і хініну гідрохлорид).
Хініну сульфат: порошок, табл. 0,15 і 0,5 г; 1,0-1,2 г на добу внутрішньо при малярії