Компьютерная модель интерференции сигнальных путей от 7тм рецепторов в тромбоците. Балабин Федор Алексеевич



Дата30.06.2017
өлшемі28.7 Kb.
#17327
Компьютерная модель интерференции сигнальных путей от 7ТМ рецепторов в тромбоците.
Балабин Федор Алексеевич
студент
Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова,
физический факультет, Москва, Россия


E-mail: fa.balabin@physics.msu.ru

Тромбоциты – безъядерные дископодобные клетки, циркулирующие в кровотоке человека. Основная функция тромбоцитов – предотвращение кровотечений, и для исполнения этой функции тромбоциты обладают способностью к активации. Вследствие активации тромбоциты меняют свои адгезивные свойства и приобретают способность к агрегации. Активация тромбоцита индуцируется различными трансмембранными рецепторами, специфичными к веществам, выделяющимся в кровь при повреждении кровеносного сосуда (тромбин, коллаген, АДФ и прочие). Большинство рецепторов тромбоцита относится к классу ассоциированных с G-белками рецепторов, или 7ТМ рецепторов (серпентины). Известно, что в зависимости от концентраций активаторов в крови тромбоцит может испытывать ряд различных степеней активации (обратимая адгезия – адгезия – изменение формы цитоскелета – прокоагулянтная активность), для каждой из которых характерно особое поведение концентрации кальция. Предсказание динамики концентрации кальция в цитоплазме клетки есть важнейшая задача в моделировании активации тромбоцита, поскольку ионы кальция являются кофакторами для большинства ферментов, играющих ключевые роли в этом процессе.

Сигнальные каскады, индуцированные рецепторами на поверхности тромбоцита, в значительной степени различаются как по кинетике, так и по участвующим в них метаболитам. В естественных условиях тромбоцит активируется сразу несколькими активаторами одновременно, и на сегодняшний день интерференция сигнальных путей в тромбоцитах остается малоизученным вопросом.

Целью данной работы было построение модели активации тромбоцита АДФ и тромбином одновременно. В модели исследуются сигнальные пути, индуцированные рецепторами PAR1 и PAR4 (активируются тромбином), и P2Y1 и P2Y12 (активируются АДФ). За счет образования гомо- и гетеродимеров из 7TM-рецепторов, к которым принадлежат все вышеперечисленные рецепторы, интерференция сигнальных путей в тромбоците наблюдается прямо с момента активации. Следующим и наиболее важным моментом сопряжения сигнальных каскадов является модуляция активности фосфолипазы-C. Этот фермент непосредственно отвечает за выход ионов кальция в цитоплазму из ЭПР. Активность фосфолипазы-С модулируется активными формами G-белков, сопряженными с рецепторами. За счет наличия обратных связей между элементами модели наблюдается в значительной степени нелинейное поведение модели.

Модель представляет собой систему из 75 обыкновенных дифференцтиальных уравнений, описывающих 122 химические реакции с 218 параметрами. Модель была построена и интегрировалась в среде COPASI (www.copasi.org). Стохастическое интегрирование выполнялось методом тау-скачков, детерминистическое - методом LSODA. Данная модель базируется как на модели, описывающей образование субпопуляций тромбоцитов при активации клетки через PAR1-рецептор [1], так и на модели активации тромбоцита, включающей пару рецепторов PAR1 и P2Y12[2].

При активации тромбоцитов АДФ наблюдаются отдельные спайки концентрации кальция в цитозоле, характерные для слабой обратимой активации с изменением адгезивных свойств. При активации тромбином наблюдаются осцилляции концентрации кальция, соответствующие случаю сильной активации, при которой происходит изменение формы цитоскелета и выход гранул. При одновременной активации тромбоцита и тромбином, и АДФ наблюдаются осцилляции концентрации кальция, имеющие большую частоту (прирост порядка 25%) и среднюю амплитуду колебаний по сравнению со случаем, в котором активация клетки производилась одним только тромбином. Совместная активация тромбоцита тромбином и АДФ приводит к заметному увеличению доли сверхактивированных тромбоцитов (более, чем в два раза). При этом продолжительность колебаний концентрации кальция не меняется. Полученные результаты хорошо описывают известные экспериментальные данные, что говорит о достоверности построенной модели. Взаимодействие сигнальных путей происходит на уровне пула Gq-белков и за счет регуляции активности фосфолипазы C cAMP.


Литература

  1. Sveshnikova, A., Ataullakhanov, F. and Panteleev, M. (2015). Compartmentalized calcium signaling triggers subpopulation formation upon platelet activation through PAR1. Mol. BioSyst., 11(4), pp.1052-1060.

  2. Shakhidzhanov, S., Shaturny, V., Panteleev, M. and Sveshnikova, A. (2015). Modulation and pre-amplification of PAR1 signaling by ADP acting via the P2Y12 receptor during platelet subpopulation formation. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects, 1850(12), pp.2518-2529.

Каталог: archive -> Lomonosov 2016 -> data -> 8535
data -> Молекулярно-генетическое изучение мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера в Республике Башкортостан
data -> Исследование цито- и генотоксического воздействия комплексов йодида кадмия, цинка с антипирином
data -> Влияние состава углеродной подложки на эффективность активации трития на катализаторе 5% Pd/C и его введения в органические соединения
data -> Маркированность синестетических сочетаний
data -> Молекулярная филогения и карпология рода Scorzonera sensu lato Заика Максим Александрович
data -> Включение гематина в состав оболочек полиэлектролитных капсул
data -> Энантиоселективная биодеградация фенилаланина различными микроорганизмами
data -> Дигоксин – модификатор, избирательно повышающий противоопухолевую активность препаратов платины Чернов Василий Юрьевич Лаборант-исследователь нии эдито фгбу «ронц им. Н. Н. Блохина»
data -> Онтогенез клеток антиподального комплекса зародышевого мешка пшеницы. Доронина Татьяна Валерьевна
8535 -> Изучение зеленых серных бактерий в стратифицированных системах с нарушенной циркуляцией воды с помощью спектральных методов


Достарыңызбен бөлісу:




©stom.tilimen.org 2022
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет