Клиническая генетика в педиатрии



Pdf көрінісі
Дата21.07.2018
өлшемі131.67 Kb.
түріСтатья

104

ПЕДИАТРИЯ/2016/Том 95/№ 2

КЛИНИЧЕСКАЯ  ГЕНЕТИКА  В  ПЕДИАТРИИ

КЛИНИЧЕСКАЯ  ГЕНЕТИКА  В  ПЕДИАТРИИ

Контактная информация:

Куликова Кристина Сергеевна – к.м.н. ФГБУ 

Эндокринологический научный центр МЗ РФ 



Адрес: Россия, 117036, г. Москва, 

ул. Дм. Ульянова, 11 



Тел.: (925) 342-84-97, 

E mail: kristinakulikova87@gmail.com

Статья поступила 12.08.15, 

принята к печати 23.09.15.

Contact Information:

Kulikova Christina Sergeevna – Ph.D., 

Endocrinology Research Center 



Address: Russia, 117036, Moscow,

Dm. Ulyanova str., 11 



Теl.: (925) 342-84-97, 

E mail: kristinakulikova87@gmail.com

Received on Aug. 12, 2015, 

submitted for publication on Sep. 23, 2015.

© Коллектив авторов, 2015

К.С. Куликова, А.А. Колодкина, Е.В. Васильев, В.М. Петров, А.Н. Тюльпаков 

ВИТАМИН  D-ЗАВИСИМЫЙ  РАХИТ  1А  ТИПА: 

КЛИНИЧЕСКОЕ  ОПИСАНИЕ  ДВУХ  СЛУЧАЕВ  ЗАБОЛЕВАНИЯ 

С  МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ  ВЕРИФИКАЦИЕЙ  ДИАГНОЗА 

ФГБУ Эндокринологический научный центр МЗ РФ, Москва, РФ



K.S. Kulikova, A.A. Kolodkina, E.V. Vasilyev, V.M. Petrov, A.N. Tyulpakov 

VITAMIN  D-DEPENDENT  RICKETS  TYPE  1A:  

CLINICAL  DESCRIPTION  OF  TWO  CASES  WITH  

MOLECULAR-GENETIC  DIAGNOSIS  VERIFICATION 

Endocrinology Research Center, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia



Витамин D-зависимый рахит 1А типа (ВДЗР-1А) – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, 

обусловленное нарушением образования биологически активной формы витамина D (кальци-

триола) в результате мутаций гена CYP27B1. Манифестация ВДЗР-1А отмечается со второго 

полугодия жизни и характеризуется мышечной гипотонией, рахитическими деформациями 

скелета, прогрессирующей задержкой физического развития, в ряде случаев судорожным син-

дромом на фоне выраженной гипокальциемии. Биохимическими и гормональными маркерами 

заболевания являются снижение уровня кальция, гипофосфатемия, повышение уровня щелоч-

ной фосфатазы, паратиреоидного гормона и низкие или неопределяемые концентрации в крови 

1,25(OH)

2

D при нормальных показателях 25(ОН)D. В данной статье представлены описания 

пациентов с различной степенью тяжести ВДЗР-1А. Впервые в отечественной практике было 

проведено молекулярно-генетическое подтверждение данного диагноза.

Ключевые слова: рахит, витамин D-зависимый рахит 1А типа, CYP27B1, 1

α-гидроксилаза, 



гипокальциемия, щелочная фосфатаза, витамин D, кальцитриол, судороги, деформации скеле-

та.

Vitamin D dependent rickets type 1A (VDDR1A) is a rare autosomal recessive disease caused by 

biologically active form of vitamin D (calcitriol) formation disorder because of CYP27B1 gene 

mutation. Manifestations of VDDR1A occur after six months of life and characterize by muscular 

hypotonia, rachitic skeletal deformities, progressive physical development delay, and in some 

cases by convulsive syndrome with severe hypocalcemia. Biochemical and hormonal markers of 

the disease are: reduction of calcium, hypophosphatemia, increased levels of alkaline phosphatase, 

parathyroid hormone, and low or undetectable 1,25 (OH)

2

D concentration in blood at normal rates 

of 25(OH)D. The article presents the description of patients with varying VDDR-1A severity. For 

the first time in Russian practice, molecular-genetic diagnosis verification was conducted.

Keywords: rickets, vitamin D-dependent rickets type 1A, CYP27B1, 1

α-hydroxylase, hypocalcemia, 



alkaline phosphatase, vitamin D, calcitriol, seizures, skeletal deformities.

Final_2_16.indd   104

Final_2_16.indd   104

21.03.2016   10:48:38

21.03.2016   10:48:38


105

КЛИНИЧЕСКАЯ  ГЕНЕТИКА  В  ПЕДИАТРИИ

Витамин D-зависимый рахит 1А типа (ВДЗР-

1A; псевдовитамин D-дефицитный рахит

Vitamin D-dependent rickets type 1A (VDDR-IA; 

PDDR- IA), OMIM 264700) – редкое наследствен-

ное заболевание с нарушением фосфорно-кальцие-

вого обмена, обусловленное недостаточностью 

1альфа-гидроксилазы (Р450с1

α) в почечных 

канальцах в результате мутаций гена CYP27B1 

(MIM 609506). При данной форме рахита нару-

шается этап синтеза биологически активной 

формы витамина D, кальцитриола, что приво-

дит к дефекту всасывания кальция и фосфора 

в кишечнике и реабсорбции кальция в почках. 

Клиническая картина заболевания имеет раз-

личную степень тяжести и включает в себя рахи-

тические деформации скелета, задержку физи-

ческого развития с раннего возраста, мышечную 

гипотонию, приступы судорог на фоне гипокаль-

циемии, нарушение прорезывания зубов или их 

раннее выпадение [1, 2].

К настоящему времени точных данных о рас-

пространенности заболевания в популяции нет. 

Однако высокая частота обнаружения мутации 

958delG гена CYP27B1 отмечена среди франко-

канадского населения провинции Сагене регио-

на Квебека [3, 4]. По сообщениям De Braekeleer 

(1991), в этой области распространенность дан-

ной патологии составляет 1 на 2358 родившихся, 

носительство – 1 на 26 [5]. Тип наследования 

заболевания аутосомно-рецессивный.

Нами впервые в России проведено молеку-

лярно-генетическое подтверждение диагно-

за у пациентов с различной степенью тяжести 

ВДЗР-1A – у двоих детей выявлены составные 

гетерозиготные мутации гена CYP27B1

Материалы и методы исследования

Проведена оценка данных анамнеза, клиниче-

ских данных пациентов, анализ лабораторных и рент-

генографических показателей. 

Геномную ДНК пациентов выделяли из перифе-

рических лейкоцитов с использованием стандартных 

методов. 

Молекулярно-генетический анализ проводили 

методом высокопроизводительного параллельного 

секвенирования с использованием панели Custom 

Ion AmpliSeq (Life Technologies, США), включавшей 

праймеры для мультиплексной амплификации 22 

генов, ассоциированных с наследственными наруше-

ниями фосфорно-кальциевого обмена. 

В качестве референса гена CYP27B1 использо-

вали последовательность Genbank (http://www.ncbi.

nlm.nih.gov/sites/entrez) под номером NM_000785.3. 

Нумерация и обозначение мутаций даны в соответ-

ствии с рекомендациями Human Genome Variation 

Society (http://www.hgvs.org/mutnomen/recs.html).

Выявленные при параллельном секвенировании 

мутации гена CYP27B1 верифицировали секвениро-

ванием по Сэнгеру на автоматическом секвенаторе 

ABI Genetic Analyzer 3130 (Applied Biosystems, США). 

Найденные мутации аннотировали с помощью про-

граммы ANNOVAR, которая позволяет сравнивать 

список однонуклеотидных замен, полученных по 

результатам секвенирования, с рядом специализиро-

ванных баз данных [6].

Пациент 1. Рожден на сроке 39 недель с нор-

мальными росто-весовыми показателями (52 см, 

3358 г). С 5 месяцев жизни появились приступы брон-

хообструкции, которые повторялись до 5–7 раз в день, 

без положительного эффекта от введения ингаляци-

онных глюкокортикоидов. Психомоторное развитие 

ребенка в первом полугодии жизни соответствовало 

возрасту, но к 9 месяцам отмечался выраженный 

регресс моторных навыков: перестал сидеть, пере-

ворачиваться. При тактильном контакте отмечался 

постоянный плач, что, возможно, было обусловлено 

болевым синдромом. Клинически отмечалась незна-

чительная рахитическая деформация грудной клетки, 

верхних и нижних конечностей. Значительно замед-

лилось физическое развитие, усугублялись деформа-

ции скелета. В возрасте 1 года 3 месяцев выпали два 

передних зуба. 

Обследован в 1 года 5 месяцев в связи с отставани-

ем в росте (72 см, –3,4 SD), выраженными рахитиче-

скими деформациями скелета. У ребенка отмечались 

выраженная гипотония мышц конечностей, живота, 

наличие рахитических «браслеток» на лучезапястных 

суставах, «четок» на ребрах, выраженная варусная 

деформация ног (рис. 1). 

При лабораторном обследовании в крови были 

выявлены гипокальциемия (Са

2+

) до 0,61 ммоль/л 



(норма 1,05–1,25 ммоль/л), гипофосфатемия, резко 

повышенный уровень щелочной фосфотазы (ЩФ) и 

паратиреоидного гормона (ПТГ) (табл. 1). По резуль-

татам рентгенологического исследования костей верх-

них и нижних конечностей определялись характер-

ные рахитические изменения костной ткани: раз-

ряжение структуры и «бахромчатость» метафизов, 

О-образная деформация костей голеней. 

Дифференциальную диагностику проводили 

между различными формами витамин-D-зависимого 

рахита в результате дефекта генов CYP27B1 или 

VDR

 (ген рецептора витамина D, MIM 601769). 

У пациента были выявлены две гетерозиготные мута-

ции: с.240delT p.F80LfsX79 (делеция тимина в пози-

ции 240, приводящая к замене фенилаланина на 

лейцин в позиции 80, сдвигу рамки и образованию 

преждевременного стоп-кодона) и c.928А>G p.N310D 

Рис. 1. Внешний вид пациента 1 Г.В., 1 год 5 мес. 

Final_2_16.indd   105

Final_2_16.indd   105

21.03.2016   10:48:38

21.03.2016   10:48:38


106

ПЕДИАТРИЯ/2016/Том 95/№ 2

(транзиция аденин-гуанин в позиции 928, приводя-

щая к замене аспарагина на аспартат в позиции 310) 

в гене CYP27B1. Выявленные мутации ранее опи-

саны не были. Мутации аннотированы как патоген-

ные по предикторам базы данных ANNOVAR [6]. На 

основании проведенного обследования пациенту был 

установлен диагноз ВДЗР-1А. Полученный результат 

позволил провести коррекцию лечения с включением 

в терапию альфа-кальцидиола и препаратов кальция, 

на фоне которой отмечалось улучшение состояния 

ребенка: увеличилась двигательная активность, спу-

стя 6 месяцев мальчик начал ходить, прорезались 

зубы, приступы бронхообструкции не повторялись. 

При динамическом наблюдении показатели фосфор-

но-кальциевого обмена нормализовались (табл. 1).



Пациент 2. Н.И., девочка, 12 лет. Из раннего 

анамнеза известно, что с 6 месяцев наблюдалась пе-

диатром и ортопедом в связи с жалобами на пло-

хую прибавку в весе, позднее прорезывание зубов, 

боль в ногах, которая ограничивала ее двигатель-

ную активность. На основании повышения уровня 

ЩФ и ПТГ, снижения уровня кальция и фосфора 

крови (табл. 2) ребенку был установлен диагноз 

«Гипофоcфатемический рахит», назначались препа-

раты кальция и нативных форм витамина D (мак-

симальная доза до 35 000 МЕ/сут) с умеренно поло-

жительным эффектом. При попытке снижения доз 

данных препаратов наблюдалась отрицательная дина-

мика лабораторных показателей: увеличение уровня 

ЩФ и ПТГ, снижение уровня кальция и фосфора 

крови. Следует обратить внимание, что при динамиче-

ском наблюдении характерных рахитических дефор-

маций скелета или наличие судорог не отмечалось. 

С возраста 6 лет в терапию были включены препараты 

альфа-кальцидола и кальцитриола, на фоне которых 

наблюдалась нормализация показателей фосфорно-

кальциевого обмена. 

В ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ обратилась в возрасте 12 

лет. При осмотре: масса тела 27,3 кг (–2,7 SD), рост 

142,1 см (–0,1 SD), деформации костей отсутствова-

ли. В биохимическом анализе крови на фоне терапии 

рокальтролом (в дозе 0,5 мкг/сут) получен нормаль-

ный уровень кальция и ЩФ, низконормальный уро-

вень фосфора, умеренно повышенный уровень ПТГ. 

Показатели реабсорбции фосфора в почках соответ-

ствовали норме: тубулярная реабсорбция фосфора 

(TRP) – 86% (норма 85–95%), максимум тубуляр-

ной реабсорбции фосфатов к СКФ (TmP/GFR) – 1,26 

ммоль/ммоль (норма 1,15–2,44), что исключало нали-

чие гипофоcфатемического рахита. Экскреция каль-

ция также не была нарушена (табл. 2). Для уточнения 

диагноза было проведено молекулярно-генетическое 

обследование с использованием панели для наслед-

ственных нарушений фосфорно-кальциевого обмена. 

Анализ выявил наличие составной гетерозигот-

ной мутации гена CYP27B1: c.1166G>A p.R389H 

(транзиция гуанин-аденин в позиции 1166, приво-

дящая к замене аргинина на гистидин в позиции 389) 

и c.718dupC p.H240PfsX93 (дупликация цистеина 

в позиции 718, приводящая к замене гистидина на 

пролин в позиции 240, сдвигу рамки считывания и 

образованию преждевременного стоп-кодона). Первая 

мутация была ранее описана [4, 7, 8], патогенность 

второй мутации, приводящей к сдвигу рамки счи-

тывания и формированию стоп-кодона, сомнений не 

вызывает. Мать и отец ребенка были гетерозиготными 

носителями мутаций p.R389H и c.718dupC соответ-

ственно и не имели каких-либо клинических проявле-

ний заболевания. 

Результаты генетического исследования позволи-

Таблица 1

Параметры сыворотки крови пациента 1 Г.В.

Показатели

Са общий, 

ммоль/л

 (норма 

2,15–2,55)

Са

2+

, ммоль/л 

(норма

1,03–1,29)

РО

4

2–

 , 

ммоль/л

 (норма

1,45–1,78)

ЩФ (ALP), 

Ед/л

(норма

180–720)

ПТГ, пг/мл

(норма

15–65)

До лечения

1,94

0,61


1,2

11 761


209,8

На фоне альфа-

кальцидола 

(3,5 мкг/сут)+ 

кальций 

500 мг/сут

2,38

1,17


1,71

223


69

Таблица 2

Параметры сыворотки крови и мочи пациента 2 Н.И.

Показатели

Са общий, 

ммоль/л

 (норма 

2,15–2,55)

Са

2+



ммоль/л 

(норма

1,03–1,29)

РО

4

2–

 , 

ммоль/л

 (норма

1,45–1,78)

ЩФ (ALP), 

Ед/л

(норма

180–350)

ПТГ, пг/мл

(норма

15–65)

TRP, %

 (норма 

85–95)

Са/Cr, ммоль/

ммоль

 (норма 

0,1–0,8)

До лечения

1,15



0,4



644,2

408,9


ФГБУ ЭНЦ: 



на фоне 

лечения 


рокальтрол 

0,5 мкг/сут

2,33

1,09


1,46

345


103

86

0,12



Са

2+

 – кальций ионизированный сыворотки крови; TRP – тубулярная реабсорбция фосфора; Са/Cr – соотношение кальция к 



креатинину в разовой порции мочи. 

Final_2_16.indd   106

Final_2_16.indd   106

21.03.2016   10:48:38

21.03.2016   10:48:38


107

КЛИНИЧЕСКАЯ  ГЕНЕТИКА  В  ПЕДИАТРИИ

ли установить диагноз: витамин D-зависимый рахит 

1А типа.

 

Обсуждение

Известно, что концентрация кальция в крови 

человека имеет узкий диапазон нормы и откло-

нения в сторону увеличения или уменьшения 

сопровождаются различными клиническими 

проявлениями. Это объясняется тем, что ионы 

кальция в роли внутриклеточного мессенджера 

играют важную роль в таких физиологических 

процессах, как мышечное сокращение, секре-

ция, проницаемость мембран, процессы свер-

тывания крови. Кроме того, совместно с ионами 

фосфора кальций (до 99% от общего количества) 

входит в состав кристаллов гидроксиапатита 

костной ткани и зубов, обусловливая их проч-

ность. Регуляция гомеостаза кальция находится 

под контролем гормональной системы, и вита-

мин D занимает в ней одну из главных позиций.

Витамин D в природе находится в двух фор-

мах: эргокальциферол (витамин D

2

), синтезиру-



емый в растениях и грибах, и холекальциферол 

(витамин D

3

), который образуется из 7-дегидро-



холестерола в коже животных под действием 

ультрафиолетового излучения (

λ=290–310 нм). 

Витамин D

3

 является биологически неактив-



ным и в организме человека должен пройти 

последовательные стадии гидроксилирования 

до синтеза гормонально-активной формы дигид-

роксихолекальциферола или кальцитриола 

(1,25(ОН)

2

D). В цикле метаболизма витамина D 



принимают участие ферменты семейства цито-

хрома P450 (CYP), которые идентичны друг другу 

на 30–40%: Р450с25 (25-гидроксилаза), Р450с1

α 

(1



α-гидроксилаза) и P450c24 (24-гидроксилаза) 

[9–14] (рис. 2). 

Первый этап гидроксилирования в положе-

нии 25 витамина D осуществляется в печени 

посредством Р450с25. Концентрация 25(OH)D 

в крови определяется в первую очередь содер-

жанием витамина D в пище и временем воздей-

ствия солнечного света на кожу человека, кроме 

того, период нахождения данной формы в крови 

более длительный (до 3 недель) в сравнении с 

1,25(ОН)

2

D. Таким образом, определение уровня 



25(ОН)D в крови говорит о насыщенности дан-

ным витамином, однако 25(OH)D обладает мини-

мальной способностью связываться с рецептором 

витамина D и соответственно вызывать биологи-

ческий эффект. 

Сразу нескольким группам исследователей 

в 90-х годах удалось выделить P450c1

α мыши, 


крысы и человека [15–18]. Takeyama et al. (1997) 

доказали участие 1

α-гидроксилазы в синтезе 

кальцитриола в почечной ткани мышей и обрат-

ную регуляцию активности данного фермента 

при увеличении концентрации 1,25(ОН)

2

D. 


Fu et al. (1997) клонировали и секвенировали 

Р450с1


α из кератиноцитов человека, доказав, 

что дефект гена, отвечающего за синтез данного 

фермента, приводит к дефициту энзима и явля-

ется причиной развития витамин D-зависимого 

рахита 1А типа [17].

Ген CYP27B1 расположен на длинном плече 

хромосомы 12 (12q14.1) [18], состоит из 9 экзо-

нов, экспрессируется в клетках проксимальных 

извитых и прямых канальцах почек, а также экс-

траренально, отвечая за синтез 1

α-гидроксилазы 

[19]. Показано, что у трансгенных мышей с гомо-

зиготным дефектом гена cyp27b1  (cyp27b1-/-

биологическая активность Р450с1

α практически 

полностью отсутствовала [20].

Регуляции транскрипции CYP27B1 нахо-

дится под контролем уровня кальция, фосфора 

крови, ПТГ и кальцитонина [21]. В физиоло-

гических условиях при гипокальциемии повы-

шается синтез ПТГ, который посредством вто-

ричного мессенджера цАМФ активирует про-

мотер 1

α-гидроксилазы [21]. В проксимальных 



извитых канальцах почек при участии Р450с1

α 

и митохондриальной цитохром-450-оксидазы 



25(OH)D превращается в 1,25(OH)

2

D – лиганд 



рецептора витамина D (VDR). Кальцитриол 

в кровяном русле переносится витамин-D-

связывающим белком (VDBP) к клеткам-мише-

ням в эпителии тонкого кишечника и каналь-

цах почек, на поверхности которых находится 

VDR. Рецептор витамина D является фактором 

транскрипции, регулирующим экспрессию раз-

личных генов, вовлеченных в гомеостаз каль-

ция и фосфора, таких как гены апикальных 

кальциевых каналов (TRPV5, TRPV6), каль-

ций-связывающих белков (кальбиндин D28k, 

кальбиндин D9k), Са-АТФазы и др. Результатом 

этих реакций являются увеличение абсорбции 

кальция и фосфора в тонком кишечнике, реаб-

сорбции в почках и нормализация данных пока-

зателей в крови. При возрастании концентра-

ции 1,25(OH)

2

D через VDR запускается процесс 



обратной отрицательной регуляции Р450с1

α 

посредством снижения транскрипции CYP27B1



а также активации работы P450c24 – фермента, 

участвующего в синтезе неактивных форм вита-

Кожа 

7 дегидрохолестерин



УФ облучение 

Витамин D

(пища, витаминные

препараты)

печень

Р450c25

(25 гидроксилаза)

 

Почки



25( ОН )D 

1

α,25 (ОН)



2

кальцитриол



 

Печень 


Альфакальцидол 

(препараты) 

Клетки мишени  с  VDR 

Биологический  эффект

Кишечник :  

абсорбция

 

Са, Р


Почки :  

реабсорбция Са,  Р 

Секреция  ПТГ

 CYP27B1

(1

α гидроксилаза) 



Р450c25

(25 гидроксилаза)

 CYP24А1

(24 гидроксилаза) 

 CYP24А1

(24 гидроксилаза) 

24,25(ОН )

2

D



Кальцитроевая

кислота  



ГОРМОН

ПРОГОРМОН

Рис. 2. Метаболизм витамина D и регуляция фосфорно-

кальциевого обмена в физиологических условиях. 

Final_2_16.indd   107

Final_2_16.indd   107

21.03.2016   10:48:38

21.03.2016   10:48:38


108

ПЕДИАТРИЯ/2016/Том 95/№ 2

мина D (кальцитроевой кислоты; 24,25(ОН)

2

 D и 


1,24,25(ОН)

3

D) [12–14, 21–26].



Манифестация ВДЗР-1A, как правило, про-

исходит в течение первого года жизни и прояв-

ляется рахитическими деформациями скелета 

различной степени выраженности (развернутая 

нижняя апертура грудной клетки, рахитические 

утолщения в области хрящевой и костной части 

ребер по типу «четок», в области лучезапяст-

ных суставов по типу «браслеток», гипертрофия 

лобных и теменных бугров), гипотонией мышц. 

Более тяжелое течение заболевания характери-

зуется наличием судорожного синдрома (тони-

ческие подергивания мышц конечностей, ларин-

госпазм, бронхообструкция, эпилептические 

пароксизмы), переломами трубчатых костей, 

значительным отставанием в физическом раз-

витии и потерей приобретенных моторных навы-

ков. Биохимическими и гормональными марке-

рами заболевания являются гипокальциемия, 

гипофосфатемия, резкое повышение уровня 

ЩФ, вторичный гиперпаратиреоз, низкая кон-

центрация в крови 1,25(OH)

2

D при нормальном 



или повышенном уровне 25(ОН)D [27]. Механизм 

нарушения минерализации костной ткани был 

показан в исследованиях на мышах cyp27b1-/-

у которых при дефиците 1

α-гидроксилазы име-

лось разрастание неминерализованного остеоида 

в зонах ростовых пластин [28]. 

В настоящее время описано более 60 мутаций 

гена  CYP27B1 (Human Gene Mutation Database, 

http://www.hgmd.cf.ac.uk) [29], большинство 

из которых представляют миссенс-мутации 

(61,9%), реже инсерции, делеции, нарушения 

сплайсинга и нонсенс-мутации [8, 30]. Почти 

половина из описанных дефектов гена приво-

дит к нарушению связывания фермента с суб-

стратом, другие – к снижению каталитической 

активности Р450с1

α или формированию дефект-

ной третичной структуры белка [13]. Следует 

отметить, что четкой корреляции между степе-

нью снижения активности фермента и тяжестью 

проявлений заболевания не выявлено [4, 7, 8]. 

В работе А. Alzahrani et al. (2010) сообщается 

о девочке из многодетной семьи, у которой с 9 

месяцев имелась клиническая картина тяжело-

го рахита, она была носительницей гомозигот-

ной мутации c.305G>A р.G102E гена CYP27В1

обусловившей снижение активности Р450с1

α 

на 80%. При этом у ее родных братьев и сестер, 



имевших аналогичный дефект гена, отмечалось 

более легкое течение или полное отсутствие 

жалоб [31].

Обнаруженная нами мутация p.R389H в 

экзоне 7 у второго пациента, по данным зарубеж-

ной литературы, находится, как правило, в гете-

розиготном состоянии, сочетаясь с каким-либо 

другим дефектом [4, 8, 30]. Известно, что арги-

нин в кодоне 389 1–4

β-спирали Р450с1α являет-

ся высококонсервативным. В исследованиях in 

vitro активность энзима с миссенс-мутациями в 

R389C, R389H и R389G полностью отсутствова-

ла [7]. Интересными являются работы послед-

них лет на тему риска развития рассеянного 

склероза (РС) при наличии мутации R389H гена 



CYP27B1

 [32, 33]. Torkildsen et al. (2008) пред-

ставили описание трех пациенток с диагнозом 

ВДЗР-1A, установленным в детском возрасте, 

которые имели дефект R389H гена в гомо- или 

компаунд-гетерозиготном состоянии. У данных 

пациентов во взрослом возрасте клинически и по 

результатам МРТ головного мозга был диагно-

стирован РС. В 2013 г. две группы исследовате-

лей независимо друг от друга пришли к выводу, 

что дефектные аллели гена 1

α-гидроксилазы не 

влияют на риск развития РС [34, 35].

Учитывая механизм развития данной формы 

рахита, основным способом лечения является 

применение активных метаболитов витамина D 

(альфа-кальцидола (1

α(ОН)D) или кальцитриола 

(1,25(ОН)

2

D)) в сочетании с препаратами каль-



ция или без таковых. На фоне лечения редуци-

руются рахитические деформации скелета и нор-

мализуются показатели фосфорно-кальциевого 

обмена [2]. Особого внимания заслуживает тот 

факт, что при ВДЗР-1A возможно наступление 

спонтанной ремиссии. Kitanaka et al. привели 

описание пациентов из разных семей с дефекта-

ми гена CYP27B1 с классической картиной забо-

левания и манифестацией до 2-летнего возраста, 

которые находились на заместительной терапии 

кальцитриолом, однако у одного из них в воз-

расте от 3 до 13 лет отмечалась нормализация 

показателей крови, в связи с чем терапия была 

отменена. В статье Е. Durmaz et al. [27] сообща-

ется о ребенке, у которого, несмотря на наличие 

биаллельных мутаций гена CYP27B1 и тяжелой 

гипокальциемии на первом году жизни, в воз-

расте 11 лет спонтанно произошла нормализа-

ция биохимических показателей. На основании 

этих данных были высказаны предположения, 

что имеется механизм регуляции минерального 

обмена, не связанный с геном CYP27B1. В экспе-

риментальных условиях на мышах cyp27b1-/- с 

повышенным содержанием витамина D в диете 

было зафиксировано незначительное увеличение 

концентрации 1,25(ОН)

2

D, что, вероятно, связа-



но с наличием 1

α-гидроксилазной активности у 

митохондриальной CYP27 (CYP27A1) в печени 

[36]. Возможно, используя данное предположе-

ние, а также раннее начало терапии высокими 

дозами нативного витамина D, можно объяс-

нить отсутствие характерной клинической кар-

тины ВДЗР-1А и нормализацию биохимических 

показателей крови у описываемой нами второй 

пациентки. Кроме того, у большинства описан-

ных в литературе пациентов ремиссия заболе-

вания наблюдалась в пубертатный период, что 

позволило высказать предположение о возмож-

ной стимуляции 1

α-гидроксилазной активности 

CYP27A1 под влиянием половых гормонов [37].



Заключение 

Таким образом, впервые в отечественной 

литературе нами представлено клиническое 

описание двух случаев ВДЗР-1А, обусловлен-

ных дефицитом 1

α-гидроксилазы. Приведенные 

наблюдения демонстрируют разнообразие кли-

Final_2_16.indd   108

Final_2_16.indd   108

21.03.2016   10:48:38

21.03.2016   10:48:38


109

КЛИНИЧЕСКАЯ  ГЕНЕТИКА  В  ПЕДИАТРИИ

нических проявлений при данной форме рахи-

та и подчеркивают необходимость анализа гена 

CYP27B1

 у всех пациентов с подозрением на 

рахитоподобное заболевание. Использованный 

нами метод молекулярно-генетического анали-

за позволил значительно ускорить диагности-

ческий поиск, а соответственно максимально 

быстро провести коррекцию терапии.

1.  Fraser D, Kooh SW, Kind HP, Holick MF, Tanaka Y, 



DeLuca HF.

 Pathogenesis of hereditary vitamin-D-dependent 

rickets. An inborn error of vitamin D metabolism involving 

defective conversion of 25-hydroxyvitamin D to 1 alpha, 

25-dihydroxyvitamin D. N. Eng. J. Med. 1973; 289 (16): 817–822.

2. Edouard T, Alos N, Chabot G, Roughley P, Glorieux FH, 



Rauch F.

 Short- and Long-Term Outcome of Patients with 

Pseudo-Vitamin D Deficiency Rickets Treated with Calcitriol. 

J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96 (1): 82–89.

3.  Labuda M, Labuda D, Korab-Laskowska M, Cole DEC, 

Zietkiewicz E, Weissenbach J, Popowska E, et al.

 Linkage 

disequilibrium analysis in young populations: pseudo–vitamin 

D-deficiency rickets and the founder effect in French Canadians. 

Am. J. Hum. Genet. 1996; 59: 633–643.

4.  Wang JT, Lin CJ, Burridge SM, Fu GK, Labuda M, 



Portale AA, Miller WL.

 Genetics of vitamin D 1alpha-

hydroxylase deficiency in 17 families. Am. J. Hum. Genet. 

1998; 63 (6): 1694–1702. doi: 10.1086/302156.

5. De Braekeleer M. Hereditary disorders in Saguenay-Lac- 

St-Jean (Quebec, Canada). Hum. Hered. 1991; 41: 141–146.

6. Wang K, Li M, Hakonarson H. ANNOVAR: functional 

annotation of genetic variants from high-throughput 

sequencing data. Nucl. Acids Res. 2010; 38 (16): e164.

7.  Wang X, Zhang MYH, Miller WL, Portale AA. Novel 

gene mutations in patients with 1-hydroxylase deficiency that 

confer partial enzyme activity in vitro. J. Clin. Endocrinol. 

Metab. 2002; 87: 2424–2430.

8.  Kim CJ, Kaplan LE, Perwad F, Huang N, Sharma A, 



Choi Y, Miller WL, Portale AA.

 Vitamin D 1alpha-hydroxylase 

gene mutations in patients with 1alpha-hydroxylase deficiency. 

J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92 (8): 3177–3182.

9. Feldman D, Malloy PJ, Gross C. Vitamin D: metabolism 

and action. In: Osteoporosis. Marcus R, Feldman D, Kelsey J, 

eds. 1

st 


ed. San Diego: Academic Press, 1996: 205–235.

10.  DeLuca HF. Overview of general physiologic features 

and functions of vitamin D. Am. J. Clin. Nutr. 2004; 80 

(Suppl.): 1689–1696.

11.  Holick MF. Resurrection of vitamin D deficiency 

and rickets. J. Clin. Invest. 2006; 116 (8): 2062–2072. doi: 

10.1172/JCI29449.

12.  Dinour D, Beckerman P, Ganon L, Tordjman K, 



Eisenstein Z, Holtzman EJ.

 Loss-of-function mutations of 

CYP24A1, the vitamin D 24-hydroxylase gene, cause long- 

standing hypercalciuric nephrolithiasis and nephrocalcinosis. 

J. Urol. 2013; 190 (2): 552–557. 

13.  Omdahla JL, Bobrovnikova EA, Choe S, Dwivedi PP, 



May BK.

 Overview of regulatory cytochrome P450 enzymes of 

the vitamin D pathway. Steroids. 2001; 66: 381–389.

14.  Anderson PA, May BK, Morris HA. Vitamin D 

Metabolism: New Concepts and Clinical Implications. Clin. 

Biochem. Rev. 2003; 24 (1): 13–26.

15.  Portale AA, Miller WL. Human 25-hydroxyvitamin 

D-1


α-hydroxylase: cloning, mutations, and gene expression. 

Pediatr. Nephrol. 2000; 14: 620–625.

16.  Kitanaka S, Murayama A, Sakaki T, Inouye K, Seino 

Y, Fukumoto S, Shima M., Yukizane S, Takayanagi M, Niimi H, 

Takeyama K, Kato S.

 No enzyme activity of 25-hydroxyvitamin 

D

3

 1-hydroxylase gene product in pseudovitamin D deficiency 



rickets, including that with mild clinical manifestation. J. Clin. 

Endocrinol. Metab. 1999; 84: 4111–4117.

17.  Fu GK, Portale AA, Miller WL. Complete structure 

of the human gene for the vitamin D 1alpha-hydroxylase, 

P450c1alpha. DNA Cell Biol. 1997; 16 (12): 1499–1507.

18. Labuda M, Morgan K, Glorieux FH. Mapping autosomal 

recessive vitamin D dependency type 1 to chromosomal 12q14 

by linkage analysis. Am. J. Hum. Genet. 1990; 47: 28–36.

19.  Adams JS, Hewison M. Extrarenal expression of the 

25-hydroxyvitamin D-1-hydroxylase. Arch. Biochem. Biophys. 

2012; 523 (1): 95–102. doi: 10.1016/j.abb.2012.02.016.

20.  Dardenne O, Prud'homme J, Arabian A, Glorieux FH, 



St-Arnaud R.

 Targeted inactivation of the 25 hydroxyvitamin 

D(3)-1 (alpha)-hydroxylase gene (CYP27B1) creates an animal 

model of pseudovitamin D-deficiency rickets. Endocrinology. 

2001; 142: 3135–3141.

21.  Murayama A, Takeyama K, Kitanaka S, Kodera Y, 



Hosoya T, Kato S.

 The promoter of the human 25-hydroxyvita-

min D

3

 1 alpha-hydroxylase gene confers positive and negative 



responsiveness to PTH, calcitonin, and 1 alpha, 25(OH)

2

D



3

Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998; 249 (1): 11–16.



22. Friedman PA, Gesek FA. Vitamin D

3

 accelerates PTH-



dependent calcium transport in distal convoluted tubule cells. 

Am. J. Physiol. 1993; 265: F300–F308.

23. Wasserman RH, Fullmer CS. Vitamin D and intestinal 

calcium transport: facts, speculations and hypotheses. J. Nutr. 

1995; 125 (Suppl. 7): 1971S–1979S.

24. Hoenderop JG, Hartog A, Stuiver M, Doucet A, Willems 



PH, Bindels RJ.

 Localization of the epithelial Ca channel in 

rabbit kidney and intestine. J. Am. Soc. Nephrol. 2000: 11: 

1171–1178.

25. Chen KS, DeLuca HF. Cloning of the human 1 alpha,25-

dihydroxyvitamin D

3

 24-hydroxylase gene promoter and 



identification of two vitamin D-responsive elements. Biochim. 

Biophys. Acta. 1995; 1263 (1): 1–9.

26. Kumar R, Vallon V. Reduced Renal Calcium Excretion 

in the Absence of Sclerostin Expression: Evidence for a Novel 

Calcium-Regulating Bone Kidney Axis. J. Am. Soc. Nephrol. 

2014; 25: 2159–2168. doi: 10.1681/ASN.2014020166.

27.  Durmaz E, Zou M, Al-Rijjal RA, Bircan I, Akсurin S, 

Meyer B, Shi Y.

 Clinical and genetic analysis of patients with 

vitamin D-dependent rickets type 1A. Clinical Endocrinology. 

2012; 77: 363–369. doi: 10.1111/j.1365-2265.2012.04394.x.

28.  Dardenne O, Prud'homme J, Arabian A, Glorieux FH, 

St-Arnaud R.

 Rescue of the Pseudo–Vitamin D Deficiency 

Rickets Phenotype of CYP27B1-Deficient Mice by Treat-

ment With 1,25-Dihydroxyvitamin D3: Biochemical, Histo-

morphometric, and Biomechanical Analyses. J. of Bone and 

Mineral Research. 2003; 18 (4): 637–643.

29. База мутаций генов человека Human Gene Mutation 

Database. http://www.hgmd.cf.ac.uk (дата обращения 21.01.15). 

30.  Ito N, Pena AS, Perano S, Atkins GJ, Findlay DM, 

Couper JJ.

 First Australian report of vitamin D-dependent 

rickets type I. Med. J. Aust. 2014; 201 (7): 420–421.

31.  Ali S. Alzahrani, Minjing Zou, Essa Y. Baitei, 



Omalkhaire M. Alshaikh, Roua A. Al-Rijjal, Brian F. Meyer, 

Yufei Shi. A Novel.

 G102E Mutation of CYP27B1 in a Large 

Family with Vitamin D-Dependent Rickets Type 1. J. Clin. 

Endocrinol. Metab. 2010; 95 (9): 4176–4183.

32.  Torkildsen О, Knappskog PM, Nyland HI, Myhr KM. 

Vitamin D-dependent rickets as a possible risk factor for 

multiple sclerosis. Arch. Neurol. 2008; 65 (6): 809–811. doi: 

10.1001/archneur.65.6.809.

33.  Ramagopalan SV, Ebers GC. Genes for multiple 

sclerosis. Lancet. 2008; 371: 283–285.

34.  Ban M, Caillier S, Mero IL, Myhr KM, Celius EG, 

Aarseth J, Torkildsen О, Harbo HF, Oksenberg J, Hauser SL, 

Sawcer S, Compston A.

 No evidence of association between 

mutant alleles of the CYP27B1 gene and multiple sclerosis. 

Ann. Neurol. 2013; 73 (3): 430–432. doi: 10.1002/ana.23833.

35.  Barizzone N, Pauwels I, Luciano B, Franckaert D, 

Guerini FR, Cosemans L, Hilven K, Salviati A, Dooley J, Danso-

Abeam D, di Sapio A, Cavalla P, Decallonne B, Mathieu C, 

Liston A, Leone M, Dubois B, D'Alfonso S, Goris A.

 No evidence 

for a role of rare CYP27B1 functional variations in multiple 

sclerosis. Ann. Neurol. 2013; 73 (3): 433–437. doi: 10.1002/

ana.23834. 

36. Axen E, Postlind H, Sjoberg H, et al. Liver mitochondrial 

cytochrome P450 CYP27 and recombinant-expressed human 

CYP27 catalyze 1 alpha-hydroxylation of 25-hydroxyvitamin 

D

3

. Proceedings of the National Academy of Sciences of the 



USA. 1994; 91: 10014–10018.

37.  Tang W, Norlin M, Wikvall K. Regulation of human 

CYP27A1 by estrogens and androgens in HepG2 and prostate cells. 

Archives of Biochemistry and Biophysics. 2007; 462: 13–20.



Литература

Final_2_16.indd   109

Final_2_16.indd   109

21.03.2016   10:48:38



21.03.2016   10:48:38

Каталог: files -> upload -> mags


Достарыңызбен бөлісу:


©stom.tilimen.org 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет