Иммуногенетика и репродукция человека



бет1/6
Дата16.08.2018
өлшемі0.91 Mb.
  1   2   3   4   5   6
МИНОБРНАУКИ РОССИИ
Федеральное государственное автономное образовательное

учреждение высшего профессионального образования

«Южный федеральный университет»
Факультет биологических наук

Кафедра генетики
Лаптина Татьяна Алексеевна

Научно-образовательные материалы для студентов по теме


Иммуногенетика и репродукция человека


Ростов-на-Дону

2013 год



Работа выполнена в рамках Соглашения 14.А18.21.0199

ФЦП "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России
ОГЛАВЛЕНИЕ


Введение………………………………………………………………….

4

1.Привычная потеря беременности……………………………..………

5

2.Иммунологически привилегированные органы……………………..

10

2.1.Составляющие иммунологических привилегий и их механизмы…………………………………………………………………

10

2.2.Иммунологические взаимоотношения матери и ребенка……

12

3.Главный комплекс гистосовместимости………………………………

16

3.1.Немного истории и теории…………………………………….

16

3.2.Основные функции системы HLA…………………………….

19

3.3.Гены системы HLA……………………………………………..

21

3.4.HLA-антигены I класса………………………………………..

25

3.5.HLA-антигены II класса……………………………………….

26

3.6.HLA-антигены III класса………………………………………

29

3.7.Роль генов HLA в репродукции человека…………………….

31

4.Иммуноглобулины………………………………………………………

41

4.1.Иммуноглобулины и их связь с В-лимфоцитами…………….

41

4.2.История открытия антител. 4 Нобелевские премии…………

47

4.3.Структура молекулы иммуноглобулина……………………...

49

4.4.Гены, кодирующие иммуноглобулины……………………….

51

4.5.Роль иммуноглобулинов в репродукции человека…………...

54

4.6.Роль иммуноглобулинов в аутоиммунных заболеваниях…...

58

Список использованных источников…………………………………….

62

Тест-карта………………………………………………………………….

69

Карта правильных ответов…………………………………………

78


ВВЕДЕНИЕ
Бесплодие в настоящее время является весьма актуальной медицинской и социальной проблемой для значительного числа граждан. В Российской Федерации из всего женского населения, составляющего 74,4 млн., бесплодием страдают 12 млн. женщин [1, 28]. Частота инфертильных брачных союзов составляет 8-17,5%, а это миллионы супружеских пар репродуктивного возраста. В настоящее время этот показатель не имеет тенденции к снижению. Поэтому проблема дифференциальной диагностики различных форм бесплодия является весьма актуальной для отечественного здравоохранения. В 43-65% случаев бесплодие в браке обусловлено нарушением репродуктивной функции женщин, в 5-6% - мужчин, в 27,7 – 48,4% - нарушениями у обоих супругов. Приблизительно у 2,3% супружеских пар причину бесплодия выявить не удается [27].

Раскроем основные понятия, о которых будет идти речь.



Репродукция – это присущее всем живым организмам свойство воспроизводить себе подобные особи, обеспечивающее непрерывность и преемственность жизни.

Репродуктивное здоровье – это отсутствие заболеваний репродуктивной системы или нарушений репродуктивной функции при возможности осуществления процессов репродукции при полном физическом, психическом и социальном благополучии. То есть репродуктивное здоровье является совокупностью условий, позволяющих человеку реализовать свое главное биологическое предназначение – стать родителем [10].

Иммуногенетика занимается исследованием механизмов генетического контроля иммунного ответа человека. Объектом иммуногенетики является так называемый главный комплекс гистосовместимости человека, иммуноглобулины, генетика антигенов и другие иммунологически значимые молекулы. Иммуногенетика - комплексная научная дисциплина, сочетающая методы иммунологии, молекулярной биологии и генетики.



1 ПРИВЫЧНАЯ ПОТЕРЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Процессы иммунного обеспечения беременности играют самую главную роль в благополучном течении беременности [12]. В 1953 году Medawar первый предложил концепцию иммунной толерантности, рассматривая плод как аллотрансплантат [34].Эмбрион получает от отца 50% генетической информации, которая чужеродна для организма матери. Другая половина генетической информации плода является общей для него и матери. Плод рассматривается как генетически «полусовместимый трансплантат» по отношению к организму беременной женщины. В процессе развития беременности между организмом матери и плода возникают и формируются сложные иммунологические взаимоотношения, основанные на принципе прямой и обратной связи. Эти взаимоотношения обеспечивают правильное, гармоничное развитие плода и препятствуют отторжению плода как своеобразного аллотрансплантата.

В случае, если у женщины не менее двух раз происходит самопроизвольное прерывание беременности на сроке до 37 недель российские гинекологи ставят диагноз «привычное невынашивание» [15, 23]. Невынашивание беременности рассматривается как универсальный, интегрированный ответ женского организма на любое неблагополучие в состоянии здоровья беременной, плода, окружающей среды и многих других факторов. Выявление маркеров – ассоциаций полиморфизмов генов с репродуктивными нарушениями – актуальная задача на сегодняшний день. Это необходимо для предупреждения нарушений в течение беременности и своевременного лечения супругов.



Проблему привычного невынашивания беременности нельзя решить в процессе беременности. Для того чтобы лечение по сохранению беременности было эффективным, необходимо знать причины и более глубоко понимать патогенез тех нарушений, которые ведут к прерыванию беременности (рис. 1). Выделяют следующие причины привычного невынашивания:

  1. Генетические причины - хромосомные аберрации, генные и геномные мутации.

  2. Эндокринные - патологические состояния, наступающие в результате неправильной деятельности эндокринных желез или желез внутренней секреции (гипофиз, щитовидная и околощитовидные железы, надпочечники).

  3. Инфекционные – вирусные и бактериальные инфекции.

  4. Тромбофилические - предрасположенность к развитию рецидивирующих сосудистых тромбозов (преимущественно венозных) различной локализации.

  5. Патология матки – пороки развития, гипоплазия (недоразвитие) матки, внутриматочные синехии (сращения) и т. д. [22].

  6. Мужской фактор - простатит, уретрит (воспаление мочеиспускательного канала), непроходимость семявыносящих канальцев, варикозное расширение вен яичка, гормональные нарушения, психосексуальные расстройства, снижение потенции.

  7. Социально-биологические - экология, условия труда, стрессы, вредные привычки, питание и т. д. [2, 22, 52].

  8. Иммунологические – это полиморфизмы всех генов белков, вовлеченных в иммунный ответ.

Еще на стадии 16 клеток у компактизированного зародыша внутри находятся всего 1 - 3 клетки, окруженные большой группой наружных клеток. Большая часть потомков наружных клеток становится трофобластом (трофоэктодермой). Трофобласт в момент внедрения в слизистую оболочку матки дифференцируется на клетки двух типов: внутренний слой клеток (цитотрофобласт) и внешний (синцитиотрофобласт). Точной границы между этими клетками не обнаруживается. Синцитиотрофобласт – непрерывный слой многоядерной цитоплазмы, в которой располагаются как органеллы синтеза (в базальной части, прилежащей к цитотрофобласту), так и большое количество пузырьков и везикул (в поверхностном слое). На наружной поверхности синцитиотрофобласт образует множество микроворсинок, посредством которых происходит взаимодействие с эндометрием. Органеллы синтеза используются для продукции протеолитических ферментов, необходимых для инвазии в стенку матки, и многих биологически активных веществ. Еще один компонент трофобласта – вневорсинчатый цитотрофобласт, который участвует в эпителио-соединительно-тканных взаимодействиях и формируется позже, в ходе прикрепления ворсин к соединительнотканной строме эндометрия. В месте прикрепления ворсин он образует многослойные клеточные колонны, покрывает соединительнотканные перегородки плаценты. Инвазивные клетки вневорсинчатого трофобласта проникают в материнскую базальную оболочку. Некоторые спиральные артерии матки, эрозируемые вторгшимся в них синцитиумом трофобласта, открываются непосредственно в межворсинчатые лакуны, и, таким образом, материнская кровь вступает в прямой контакт с клетками плаценты.

Позже эти клетки вместе с клетками мезодермы участвуют в образовании хориона - эмбриональной части плаценты. В плаценте кровеносная система зародыша и матери вступают в тесную связь друг с другом. Через плаценту зародыш снабжается кислородом и питательными веществами и выводит в материнскую кровь продукты обмена и диоксид углерода. Плацента выполняет также барьерную, гормональную и иммунорегуляторную функции, благодаря которым зародыш не отторгается организмом матери (рис. 2) [20, 34].





Рисунок . Ведущие причины привычной потери беременности



Рисунок . Граница между матерью и плодом у человека [38]
В соответствии с концепцией цитокинового сдвига, предложенной T. Вегманном в 1993 и поддерживаемой в настоящее время, иммунное обеспечение беременности сводится к дисбалансу между Т-хелперами I типа (Th1) и Т-хелперами II типа (Th2) материнского иммунного ответа в сторону подавления Th1 клеточной активности и увеличения Th2 клеточной реактивности. Установлено, что Thl осуществляют хелперную функцию в формировании клеточного иммунитета и обеспечивают защиту организма от внутриклеточных патогенов, тогда как Th2 осуществляют хелперную функцию при стимуляции гуморального иммунитета, активируя В-клетки к продукции антител, что способствует выработке противовоспалительных цитокинов IL4, IL5, IL6 и сохранению беременности.

В случае преобладания цитокинов Th1 имеет место недостаточное внедрение трофобласта, приводящее к внутриутробной задержке развития плода, преэклампсии (высокий уровень артериального давления и наличие белка в моче), преждевременным родам и даже к потере беременности. В тоже время, чрезмерная продукция цитокинов Th2 при резко сниженном содержании цитокинов, синтезируемых Th1, может сопровождаться неограниченной инвазией трофобласта, приводящей к приращению плаценты или к персистентной трофобластической болезни (доброкачественные новообразования, возникающие из элементов плаценты) [24].

Процесс имплантации тесно связан с гормональными перестройками. Во время беременности концентрация 17β-эстрадиола и прогестерона повышена и достигает своего максимального уровня в III триместре. Прогестерон стимулирует синтез лимфоцитами индуцируемого прогестероном блокирующего фактора (PIBF). Высокая концентрация PIBF переключает Т-хелперы с Th1 типа иммунного ответа на Th2 тип. Смещение иммунного ответа в сторону образования Th2-клеток во время беременности сопряжено со снижением концентрации, а, следовательно, и активности Т-хелперов I. Если равновесие с преобладанием Th2-типа клеток нарушается, например, из-за инфекции, то это может привести к преждевременным родам или спонтанному аборту на ранних сроках [40].

Причины невынашивания беременности, а значит и бесплодия, многочисленны и разнообразны. В половине случаев имеется сочетание нескольких факторов, приводящих к спонтанному прерыванию беременности. Вместе с тем, установить истинную причину осложнений беременности удается не всегда.



2.ИММУНОЛОГИЧЕСКИ ПРИВИЛЕГИРОВАННЫЕ ОРГАНЫ
2.1.Составляющие иммунологических привилегий и их механизмы

«Классические» иммунологически привилегированные органы - внутренние камеры глаза, головной мозг, семенники, яичники, волосяные фолликулы, а также развивающийся плод. Существование иммуно-привилегированных зон объясняется необходимостью предотвращения воспалительной реакции, сопутствующей иммунным процессам и нередко повреждающей органы сильнее патогенов. Например, органы размножения, нервная система «снабжаются иммунологическими привилегиями, так как их повреждение смертельно для индивидуума» [23]. В иммунологически привилегированных зонах антигены при взаимодействии с Т-лимфоцитами индуцируют не разрушительный ответ, а иммунологическую толерантность.



Иммунологическая толерантность – отсутствие иммунного ответа при наличии в организме антигенов (толерогенов), доступных лимфоцитам [19]. Первоначально природу иммунологической привилегии однозначно связывали с изоляцией органа от иммунной системы в связи с выключением афферентного звена иммунных процессов. Позже выяснилось, что изоляция не является абсолютной, и в обеспечении иммунологической привилегированности участвуют другие механизмы, в том числе и активные (табл. 1).

В понятие изоляции включают наличие тканевого барьера, который может быть образован эндотелиальными, мезотелиальными или эпителиальными клетками. Иногда барьер достаточно трудно проницаем. Другая сторона изоляции - отсутствие лимфатического оттока. Таким образом, в иммунную систему не поступает информация об антигенах, присутствующих в привилегированных зонах. Тщательный анализ показал, что, несмотря на реальное наличие барьера, изоляция никогда не бывает полной, и в популяции Т-лимфоцитов присутствуют клетки, не только способные распознавать антигены, характерные для изолированных органов, но и пролиферировать в ответ на это распознавание [23].



Таблица

Составляющие иммунологических привилегий и их механизмы



Эффекты

Место действия

Природа

Механизмы

Изоляция

Местное

Пассивная

Тканевой барьер, отсутствие лимфооттока

Иммуносупрессия

Местное

Активная

Дефицит АПК*, растворимые и клеточные супрессорные факторы

Иммунорегуляция

Системное

Активная

Системная толерантность, регуляторные Т-клетки

АПК* - антиген презентирующие клетки
Например, традиционно принято, что плацента действует как естественный барьер, не позволяющий клеткам, проникать через нее. Тем не менее, существуют данные убедительно доказывающие, что материнские Т-клетки проходят через плаценту и в дальнейшем вызывают иммунологическую толерантность. Поэтому неправильно утверждать, что ткани матери и плода являются анатомически разделимыми, так как плацентарная ткань внедряется вглубь материнского миометрия вдоль артерий, заменяя материнский артериальный эндотелий. Это позволяет осуществлять обмен клеточного и внеклеточного материала между матерью и плодом. Наличие эмбриональных клеток крови, лейкоцитов и клеток трофобласта в крови матери противоречит роли плаценты как непреодолимого барьера для иммунных клеток матери [44].

Среди клеточных факторов иммуносупрессии наиболее важным является наличие в привилегированных органах большого числа регуляторных Т-клеток. Иммуносупрессия обусловлена также низким содержанием антигенпрезентирующих клеток, экспрессирующих молекулы главного комплекса гистосовместимости. Так же на клетках тканевых барьеров экспрессируются лиганды FasL (Fas ligand) и TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand), способные передавать сигналы к развитию апоптоза. Даже если произошла сенсибилизация (приобретение организмом специфической повышенной чувствительности к чужеродным веществам) иммунных клеток против антигенов иммунологически привилегированного органа, и цитотоксические Т-лимфоциты мигрируют туда, то в момент преодоления барьера FasL или TRAIL связываются с рецепторами CD95 (Fas-рецептор) и DR5 активированных лимфоцитов, индуцируя апоптоз [23, 37, 44, 47].



Иммунорегуляция. Все перечисленные механизмы не гарантируют полной иммунологической изоляции, существует дополнительный - системный уровень защиты, состоящий в ограничении иммунного ответа при возникновении условий для его развития. При этом развивается «усеченная» форма иммунного ответа, состоящая в заведомо ослабленной гиперчувствительности замедленного типа, формировании антител, не связывающих комплемент (IgG2, IgG4, IgA) и образовании адаптивных регуляторных Т-клеток.

Таким образом, современная трактовка иммуно-привилегированных зон предполагает наряду с наличием барьеров, создающих механическую изоляцию от иммунной системы, многочисленные активные, в том числе системные факторы, обеспечивающие локальную иммуносупрессию. Эти факторы комплексно защищают данную зону организма от деструктивных иммунных процессов, направленных против патогенов, но не от деструктивных аутоиммунных процессов.

Так как иммунологическая толерантность к антигенам иммуно-привилегированных органов отсутствует (прежде всего, из-за изолированности органа от иммунной системы), с этим и связана опасность развития аутоиммунных процессов, так называемая «плата» за привилегии [29].
2.2.Иммунологические взаимоотношения матери и ребенка

Иммунитет матери и плода играет важную роль на протяжении всей беременности, но в основном на ранних сроках беременности, когда взаимодействие между эмбрионом и материнской децидуальной оболочкой имеет основополагающее значение для успешной имплантации [48]. Нарушение этих взаимодействий может вызвать дефекты плацентарных функций и/или раннюю потерю беременности [23, 29].

Факторы, препятствующие отторжению плода в оболочках плаценты, изображены на рисунке 3.



Рисунок . Факторы, препятствующие отторжению плода в оболочках плаценты
В первую очередь в плаценте присутствуют макрофаги. При проникновении патогена в ткань плаценты они могут выполнять двойственную роль. С одной стороны, являясь неспецифическим звеном иммунной системы, выполняют барьерную функцию, предотвращая трансмиссию инфекции от матери к плоду. С другой стороны, активируясь в результате контакта с инфекционным агентом, вырабатывают ряд регуляторных и эффекторных факторов (провоспалительные цитокины, активные соединения кислорода, простагландины, металлопротеиназы и т. д.), способствующих развитию воспалительной реакции, сократительной активности миометрия, разрыву плодовых оболочек и раскрытию цервикального канала (канал шейки матки, соединяющий полость матки и влагалище) [22].

Дендритные клетки вместе с макрофагами поглощают клетки неворсинчатого трофобласта, подвергшиеся апоптозу, что рассматривают как этап индукции иммунологической толерантности организма матери к антигенам плода. Так же присутствуют NK-клетки (естественные киллеры), но их активность блокируется неклассическими молекулами HLA-G и HLA-E.

Естественные регуляторные Т-клетки (Treg) являются супрессорами, контролируя силу и продолжительность иммунного ответа через регуляцию функции эффекторных клеток - Т-хелперов. Из них иммунозащитную роль в плаценте играют Т-лимфоциты типов Tх3, Tх2. Все эти виды Т-клеток предотвращают проникновение в плаценту или развитие в ней Tх1-клеток, агрессивных в отношении плода.

Система комплемента является частью иммунной системы, она осуществляет неспецифическую защиту от бактерий и других проникающих в организм возбудителей болезней. Система комплемента состоит примерно из 20 различных белков - «факторов (компонентов) комплемента», которые находятся в плазме крови и составляют около 4% от всех белков плазмы.

Систему комплемента нужно рассматривать в ряду потенциальных эффекторных факторов повреждения плода, особенно если учесть синтез антител, способствующих проявлению его активации по классическому пути на клетках плода. Серьезным барьером для транспорта антител и активации комплемента является трофобласт. В его клетках активно функционирует система контроля и инактивации комплемента: экспрессируются молекулы CD46, CD59, фактор DAF, относящиеся к этой системе [29].



Особенности экспрессии антигенов гистосовместимости в трофобласте

Одним из важнейших механизмов защиты плода от атак со стороны иммунной системы матери признают наличие барьера в виде трофобласта, не экспрессирующего молекулы MHC. Отсутствие в нем молекул MHC-II не вызывает удивления, поскольку их тканевое распределение ограничено. Однако молекулы MHC-I экспрессируются всеми ядро-содержащими клетками организма, и их отсутствие на клетках трофобласта привлекает особое внимание. Молекулы MHC-I - HLA-A и HLA-B отсутствуют на клетках внешней оболочки - синцитиотрофобласта, а также на клетках ворсинчатого цитотрофобласта. Молекулы HLA-C на клетках трофобласта экспрессируются. Биологический смысл этого «исключения из правила» пока не ясен.

В трофобласте выявлены особенности транспорта цитозольных пептидов, препятствующие их встраиванию в молекулы MHC, без чего невозможно формирование стабильной молекулы MHC-I. Таким образом, механизмы, препятствующие экспрессии молекул MHC-I на клетках трофобласта, связаны с посттранскрипционным уровнем формирования макромолекул. Показано, что экспрессия молекул MHC-I на клетках трофобласта блокирована настолько надежно, что не индуцируется даже при действии интерферонов (повышает синтез молекул HLA I и II классов).

В то же время на клетках цитотрофобласта выявлены «неклассические» молекулы MHC-I, относимые к подклассу Ib - HLA-E и HLA-G, в меньшей степени - HLA-F. Для этих молекул характерен ограниченный полиморфизм и, по-видимому, они не участвуют в презентации антигенов. Зато их распознают ингибиторные молекулы NK-клеток, а также некоторых других лимфоцитов: молекулу HLA-G распознают рецепторы LILRB1, а HLA-E - рецепторы CD94/NKG. Распознавание обусловливает генерацию сигналов, блокирующих цитолитическую активность лимфоцитов.

В результате альтернативного сплайсинга формируется несколько изоформ молекул HLA-G; изоформы 1 - 4 связаны с мембранами, изоформы 5 - 7 секретируются в среду и также выявляются в плаценте. Спектр клеток трофобласта, вырабатывающих растворимую форму HLA-G, шире спектра клеток, экспрессирующих мембранную форму этой молекулы. Как мембранные, так и растворимые (особенно G5) изоформы молекулы HLA-G способны блокировать активность лимфоцитов, несущих соответствующие рецепторы, прежде всего естественных киллеров.

Таким образом, важный механизм, предотвращающий отторжение плода как аллогенного трансплантата - особый характер экспрессии молекул MHC-I на клетках трофобласта (отсутствие экспрессии классических молекул MHC, представляющих антигенный пептид, и экспрессия или секреция молекул, блокирующих активность естественных киллеров), что предотвращает сенсибилизацию организма матери антигенами плода и обеспечивает блокаду естественных киллеров.

Тем не менее, есть многочисленные свидетельства того, что до иммунной системы матери доходят иммуногенные сигналы от плода, о чем свидетельствует накопление в сыворотке рожавших женщин антител против HLA и других антигенов плода, причем уровень и разнообразие этих антител возрастает с увеличением числа беременностей. Признаки сенсибилизации к антигенам плода проявляются и на Т-клеточном уровне. Однако эта сенсибилизация в норме не приводит к развитию реакции отторжения [20].




Достарыңызбен бөлісу:
  1   2   3   4   5   6


©stom.tilimen.org 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет