Химический канцерогенез



Дата07.05.2017
өлшемі182.8 Kb.
Г.А. Белицкий,
д.м.н., профессор,
лаборатория методов скрининга канцерогенов


ХИМИЧЕСКИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ

Химические канце­рогены ответственны за воз­никновение до 80-90% всех злокачественных опу­холей человека. Канцерогенез в настоящее время большинством исследователей рассматривается как многостадийный процесс, в котором следует различать 3 главные стадии: инициацию, промоцию и прогрессию. Принято считать, что существуют 2 типа агентов, различающи­еся по механизмам своего действия: инициаторы и промоторы. Действие инициаторов необратимо, действие промоторов до определенного момента обратимо. Оказалось, что большинство «сильных» канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами, а все промоторы, за редкими исключениями, проявляют канцерогенную активность, если их применять в высоких дозах и достаточно долго. Деление на инициаторы и про­моторы в определенной степени соответствует делению канцерогенов на генотоксические и неге­нотоксические.



ГЕНОТОКСИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ

Соединения этого класса взаимодействуют с компонентами генома клетки, вызывая мутации ДНК. Мутации при­водят к изменению свойств продуктов генов, что в конеч­ном итоге вызывает нерегулируемый рост потом­ков этих клеток. Генотоксические вещества могут быть разделены на 2 группы: прямодействующие канцерогены и соединения, не канцерогенные в исходной форме, но активирующиеся в клетке под дейст­вием соответствующих ферментов — непрямые кан­церогены.


Канцерогены прямого действия при растворе­нии (в первую очередь, в воде) распадаются с образованием высокоактивных производных, со­держащих избыточный положительный заряд (электрофильную группу). Например:

R-CH2-CH2-C1 → R-CH2-CH2++Сl- (хлорэтиламин)



Электрофильная группа взаимодействует с отрицательно заряженными (нуклеофильными) группами молекулы ДНК, образуя стабильную ковалентную связь. При репликации нуклеотид, связанный с остатком канцерогена, может быть неправильно считан ДНК полимеразой, что приводит к мутации.

К агентам такого рода относятся N-нитрозоалкилмочевины (НАМ), этил- и метил-метансульфонат (ММС), N-метил-N-нитронитрозогуанидин (МННГ) азотистый иприт, диэпоксибутан, бета-пропиолактон, этиленимин. Некоторые из них являются доказанными канцерогенами человека.
Канцерогены непрямого действия являются малореакционноспособными соединениями. Факт вклю­чения остатков этих соединений в макромолекулы клетки ставил в тупик исследователей до тех пор, пока в 1956 г. супруги Миллер (J. and E. Miller) не высказали предположения, что эти вещества в процессе метаболизма подвергаются ферментативной активации с образованием высо­коактивных электрофильных метаболитов, способных взаимодей­ствовать с нуклеофильными группами ДНК.

Механизм действия генотоксических канцерогенов может быть представлен следующим образом:




МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ АКТИВАЦИЯ И ДЕТОКСИКАЦИЯ
ХИМИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ

Канцерогены непрямого действия метаболизируются в клетке специаль­ными ферментными системами. Большинство проканцерогенов гидрофобны, поэтому способ их выведения из клетки сводится в основном к повышению водорастворимости. При этом первым событием в цепи метаболиче­ских превращений является окисление исходной молекулы. Эта реакция осуществляется в основ­ном изоформами цитохрома Р-450. Продукты окисления подвергаются дальней­шему превращению с образованием соеди­нений, которые еще легче выводятся из клетки и организма. Этот этап осуществляется эпоксидгидролазами, глутатион-8-трансферазами, сульфатазами, ацетил- и глюкуронилтрансферазами и др. Наряду с основным процессом детоксикации ряд соединений в ходе этих реакций активируются, превращаясь в непосредственные канцерогены — высокореактивные производные, ковалентно связывающиеся с клеточными белками и нуклеи­новыми кислотами.

Как правило, электрофильные метаболиты образуются на первом этапе окисления проканцерогена микросомными монооксигеназами, которые локализованы главным образом, в эндоплазматическом ретикулуме и име­ют в качестве терминального звена цитохром Р-450.

НЕГЕНОТОКСИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ

К негенотоксическим канцерогенам относятся соединения различной химической структуры и различного механизма действия: промоторы двухстадийного канцерогенеза, пестициды, гор­моны, волокнистые материалы, прочие соединения (нужно заметить, что и пестициды, и гормоны мо­гут быть промоторами канцерогенеза).

Негенотоксические канцерогены часто называ­ют канцерогенами промоторного типа. Промото­ры, как уже говорилось, должны воздействовать в высоких дозах, длительно, и, что очень важно, беспрерывно. Более или менее дли­тельный перерыв в их применении сопровождает­ся остановкой канцерогенеза (новые опухоли боль­ше не появляются) или даже регрессией возникших опухолей. Они вызывают клеточную пролифера­цию, тормозят апоптоз, нарушают взаимодействие между клетками.

Известны следующие механизмы действия негенотоксических канцерогенов:

а) промоция спонтанной инициации;

б) цитотоксичность со стойкой клеточной пролиферацией (митогенный эффект);

в) оксидативный стресс;

г) образование комплекса канцероген — рецептор;

д) торможение апоптоза;

ж) нарушение межклеточных щелевых контактов.

Следует заметить, что в канцерогенном действии одного и того же соединения могут принимать участие несколько механизмов.

КАНЦЕРОГЕННООПАСНЫЕ КЛАССЫ
ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ


Полициклические ароматические углеводороды.

К этому классу химических веществ относятся соединения с конденсированными бензольными ядрами. Степень канцерогенности зависит от числа ароматических колец в молекуле, взаимного их расположения, наличия заместителей в молекуле.

Наибольшей канцерогенностью обладают вещества, имеющие 4-7 бензольных конденсированных колец. В структуре полициклических ароматических углеводородов выделены зоны, придающие соединению канцерогенную активность: так называемые бей- и фьорд-области. Однако имеются вещества, обладающие канцерогенностью (например, антантрен), в структуре которых отсутствуют бей- и фьорд- области.

К соединениям, канцерогенное действие которых обусловлено наличием в структуре аминогруппы, можно отнести 3 группы химических веществ: ароматические амины, аминоазосоединения и нитроарены. Первые две содержат аминогруппу, у нитроаренов она появляется в процессе клеточного метаболизма путем восстановления нитрогруппы.

Ароматические амины. Канцерогенность ароматических аминов (быв­ших причиной рака мочевого пузыря у рабочих, занятых в производстве красителей) была впервые установлена в конце прошлого века в Германии. Извест­ны 3 основных ароматических амина, вызывающих рак мочевого пузыря у человека: 2-нафтиламин, бензидин и 4-аминобифенил. Метаболическая активация ароматических аминов начинается с их ацетилирования до ароматических амидов. Затем происходит микросомальное N-окисление ароматических аминов до N-гидроксиариламинов, которые могут напрямую взаимодействовать с ДНК, и окисление ароматических амидов до арилгидроксаминовых кислот. Конечными продуктами являются ацетилированные в случае амидов и неацетилированные в случае аминов аддукты ДНК, образующиеся при ковалентном присоединении азота к С-8 дезоксигуанозина.

Аминоазосоединения. Механизм канцерогенно­го действия этого класса веществ реализуется так­же посредством окисления аминогруппы с образо­ванием гидроксиламина. По своему канцерогенно­му действию они похожи на ароматические амины, но основным органом-мишенью является печень. Интерес к изучению этого класса соединений с выделением его в отдельную группу связан со спе­цификой его использования в промышленности. Азосоединения широко применяются в качестве красителей, а ароматические амины являются про­межуточным продуктом при их синтезе. В 30-е гг. нашего столетия в сливочное масло для придания ему аппетитного желтого цвета добавлялся диме-тиламиноазобензол (он так и назывался «масляни­стый желтый»).

Впоследствии в опытах на животных была про­демонстрирована его гепатоканцерогенность и его применение было немедленно запрещено.



Нитроарены имеют в структуре полицикличе­ское ароматическое ядро и нитрогруппу. Несмот­ря на то, что полициклические ароматические уг­леводороды являются сильными канцерогенами, большинство исследователей считают, что эта со­ставляющая молекулы нитроаренов не участвует в образовании конечного канцерогена. Окисление ароматической части молекулы нитроаренов явля­ется процессом детоксикации, а не активации. Об­разование конечного канцерогена связано с восста­новлением нитрогруппы в аминогруппу, а далее это аминосоединение подвергается ферментативным воздействиям, идентичным тем, которые происхо­дят с ароматическими аминами.

Нитрозосоединения. Общим для этого класса соединений является наличие в структуре нитрозо-группы:

где R и R1 - различные алкильные заместители.

Нитрозосоединения широко используются в про­мышленности в качестве растворителей, антиоксидантов, ракетного топлива и пр. Они образуются как побочные продукты при некоторых техноло­гических процессах. Нитрозодиэтиламин вызывает у мышей, крыс, хомяч­ков, морских свинок опухоли печени, 2,6-диметил-нитрозоморфолин вызывает у крыс опухоли пищевода, у мышей — желудка, у хомячков — под­желудочной железы, а у морских свинок — печени. Нитрозометилдодециламин у крыс и хомяков вы­зывает опухоли мочевого пузыря, а у морских сви­нок — печени. Хотя нет прямых доказательств канцерогенности нитрозосоеданений для человека, этот класс ве­ществ рассматривается как канцерогеннопасный для людей.

Афлатоксины

Эти канцерогены являются продуктом гриба Aspergillus flavus, растущего на земляных орехах, злаках. Существуют несколько природных афлатоксинов, из которых наиболее мутагенным и канцерогенным, а также лучше всех изученным является афлатоксин В1 (AFB1). Именно с AFB1, часто в сочетании с вирусом гепатита В, связывается высокая частота рака печени в Африке и Азии.

Как и рассмотренные выше канцерогены, AFB1 нуждается в метаболической активации, проходящей ряд стадий с образованием нескольких метаболитов (в том числе AFB1-диола) и нескольких аддуктов ДНК.

Металлы

Свойствами вызывать опухоли у че­ловека и эксперментальных животных обладают некоторые тяжелые металлы и их соединения: ни­кель, хром, беррилий, кадмий, кобальт, мышьяк, свинец, ртуть. Степень их канцерогенной активно­сти и органы-мишени во многом определяются ра­створимостью в тканевых жидкостях и путях вы­ведения из организма.



Волокнистые и неволокнистые силикаты

Дру­гой тип канцерогенеза связан с воздействием на организм природных и синтетических силикатов. Они различаются по структуре кристаллической решетки, содержанию ионов металлов, но общим является наличие окислов кремния. Канцерогенны­ми свойствами обладают вещества, имеющие во­локнистую структуру.



Химические вещества и другие факторы, канцерогенность которых для человека доказана — группа 1 по классификации МАИР

Агенты и группы агентов


  1. Афлатоксины, встречающиеся в природе.

  2. 4-аминобифенил.

  3. Мышьяк и соединения мышьяка.

  4. Асбест.

  5. Азатиоприн.

  6. Бензол.

  7. Бензидин.

  8. Бериллий и соединения бериллия.

  9. N,N-бис-(2-хлорэтил)-2-нафтиламин (хлорнафазин).

  10. Бис(хлорметиловый)эфир и хлорметил-метиловый эфир.

  11. 1,4-бутандиол диметансульфонат (бисульфан, милеран).

  12. Кадмий и соединения кадмия.

  13. 4-(Метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон.

  14. N-нитрозонорникотин.

  15. Хлорамбуцил.

  16. 1-(2-хлорэтил)-3-(4-метилциклогексил)-1-нитрозомочевина (семустин).

  17. Соединения хрома.

  18. Циклоспорин.

  19. Циклофосфамид.

  20. Диэтилстильбэстрол.

  21. Вирус Эпштейн-Барр.

  22. Эрионит.

  23. Этилен оксид.

  24. Этопозид в сочетании с цисплатином и блеомицином.

  25. Гамма-излучение.

  26. Helicobacter pylory.

  27. Вирус гепатита В.

  28. Вирус гепатита С.

  29. Вирус иммунодефицита человека тип 1.

  30. Вирус папилломы человека тип 16.

  31. Вирус папилломы человека тип 18.

  32. Т-клеточный лимфотропный вирус человека тип 1.

  33. Мелфалан.

  34. 8-метоксипсорален (метоксален) в сочетании с ультрафиолетовым излучением.

  35. МОРР и другая комбинированная химиотерапия, включающая алкилирующие агенты.

  36. Горчичный газ, иприт, (горчичный сульфид).

  37. 2-нафтиламин.

  38. Нейтроны (излучение).

  39. Соединения никеля.

  40. Эстрогенотерапия, постменопаузальная.

  41. Эстрогены, нестероидные.

  42. Эстрогены, стероидные.

  43. Opisthorchis viverrini.

  44. Оральные контрацептивы, комбинированные.

  45. Оральные контрацептивы, некомбинированные.

  46. Фосфор-32 в виде фосфата.

  47. Плутоний-239 и продукты его распада (может содержать плутоний-240 и другие изотопы) в виде аэрозолей.

  48. Радиоактивные соединения йода, короткоживущие изотопы, включая йод-131, как последствие аварий в атомных реакторах и при взрыве ядерной бомбы (экспозиция в детстве).

  49. Радионуклиды, излучающие -частицы, интеркорпоральная кумуляция.

  50. Радионуклиды, излучающие -частицы, интеркорпоральная кумуляция.

  51. Радий-224 и продукты его распада.

  52. Радий-226 и продукты его распада.

  53. Радий-228 и продукты его распада.

  54. Радон-222 и продукты его распада.

  55. Schistosoma haematobium.

  56. Двуокись кремния (кремнезем) кристаллическая (вдыхаемая в виде кварца или кристобалита, источник поступления в организм — связан с профессией).

  57. Солнечная радиация.

  58. Тальк, содержащий асбестоподобные волокна.

  59. Тамоксифен.

  60. 2,3,7,8-тетрахлородибензо-пара-диоксин.

  61. Тиотефа (тиофосфамид).

  62. Торий-232 и продукты его распада, введенные внутривенно в виде коллоидной взвеси диоксида тория-232.

  63. Треосульфан.

  64. Хлористый винил.

  65. Рентгеновское (Х) и гамма () излучение.

Смеси


  1. Алкогольные напитки.

  2. Обезболивающие смеси, содержащие фенацетин.

  3. Бетель с табаком.

  4. Каменноугольные смолы.

  5. Каменноугольные дегти.

  6. Минеральные масла, не обработанные или умеренно обработанные.

  7. Соленая рыба.

  8. Сланцевые масла.

  9. Сажи.

  10. Продукты табака, бездымные.

  11. Табачный дым.

  12. Древесная пыль.

Экспозиция


  1. Производство алюминия.

  2. Аурамин, производство аурамина.

  3. Производство и ремонт обуви.

  4. Газификация каменного угля.

  5. Производство кокса.

  6. Мебельное производство.

  7. Разработка гематита (подземная) с экспозицией к радону.

  8. Литье железа и стали.

  9. Производство изопропанола (сильно-кислотный процесс).

  10. Фуксин (красная анилиновая краска), производство фуксина.

  11. Профессия маляра (профессиональная экспозиция).

  12. Резиновая промышленность.

  13. Сильнокислотные неорганические частицы, содержащие серную кислоту (профессиональная экспозиция)

Индивидуальная чувствительность к канцерогенам.

«Канцерогены действуют на всех, а опухоли возникают лишь у некоторых. Почему?», — этот вопрос чаще всего задают на лекциях. В аудитории обязательно кто-либо вспомнит своего деда, который безнаказанно курил и пил до глубокой старости. То же и о вредном производстве: весь цех работает в одинаковых условиях, а опухоли поражают лишь некоторых.

Можно ли заранее узнать, кто чувствителен к канцерогенам, а кто устойчив?

К этой задаче, которая в онкологии обозначается как проблема индивидуальной чувствительности, долгое время не было никаких подходов.



Злокачественное превращение клетки — многостадийный процесс.

Проясняться проблема стала сравнительно недавно, когда выяснилось, что процесс канцерогенеза складывается из ряда этапов. На этих этапах клетки становятся независимыми от организма, так как они:

утрачивают чувствительность к сигналам прекращения деления;

начинают сами генерировать сигналы размножения;

в отличие от нормальных могут делиться бесконечное число раз;

утрачивают нормальные функции и структуру.

Нарушается стабильность передачи наследственных свойств потомкам. Вследствие этого опухоль составляют клетки, значительно различающиеся по своим свойствам. Такая разнородность клеточного состава позволяет ей выживать в самых различных условиях, в том числе и при химиотерапии.

Первичный эффект химических канцерогенов зависит от ферментных систем клетки

Условно эти системы можно разделить на 2 основные категории: способствующие канцерогенезу и препятствующие ему. Активность их наследуется по общим законам генетики и варьирует в широких пределах. Если у человека активны ферменты, способствующие канцерогенезу, и неактивны, препятствующие ему, то он особо чувствителен к канцерогенам, при обратном соотношении — высоко устойчив. Такие крайние варианты относительно редки. У большинства людей процессы активации и детоксикации относительно сбалансированы.

Проканцерогены же после окисления превращаются в активные производные, способные повреждать компоненты клетки, в том числе и ДНК - хранитель наследственной информации. Точность передачи этой информации строго контролируется системами клетки, поскольку изменение строения ДНК родительской клетки приводит к необратимому изменению свойств дочерних клеток и их последующих потомков.

Специальные механизмы распознают поврежденные участки ДНК и либо восстанавливают их, либо дают клетке команду на самоуничтожение, если восстановление наследственного кода невозможно.

Иногда ферменты восстановления допускают небольшие ошибки или не полностью устраняют повреждение. В таком случае клетка может избежать гибели и дать начало потомству с измененными свойствами. Если пропущенный дефект касается участка ДНК, ответственного за нормальное размножение, это может стать первым шагом к злокачественному превращению.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ
ФЕРМЕНТОВ МЕТАБОЛИЗМА КАНЦЕРОГЕНОВ

С индивидуальными различиями в активности этих ферментов — их генетическим полиморфизмом — впервые столкнулись фармакологи при лечении гипертонии дебризохином. У некоторых больных обычные дозы этого препарата вызывали катастрофическое падение кровяного давления. Как выяснилось, такая гиперчувствительность была результатом наследственно низкого уровня активности фермента, разрушающего дебризохин. То же касается и метаболизма других соединений.

Когда был измерен индивидуальный уровень ферментов, активирующих проканцерогены типа бенз(α)пирена, которые образуются при сгорании самых различных продуктов, — от дров до табака и бензина, — выяснилось, что от человека к человеку он различается до 80 раз.

Активность ферментов детоксикации канцерогенов также варьирует в широких пределах. Ароматические амины, вызывающие рак мочевого пузыря у работников анилинокрасочной промышленности, инактивируются ферментом N-ацетилтрансферазой-2. По его активности люди делятся на быстрый, медленный и промежуточный типы. На примере рабочих, экспонированных к этим канцерогенам, было показано, что у медленных ацетиляторов опухоли возникают почти в 10 раз чаще, чем у быстрых.

Эпидемиологические данные, полученные на больших выборках курильщиков, также хорошо иллюстрируют роль генетического полиморфизма ферментов в химическом канцерогенезе. У людей с высокой активностью ферментов, превращающих бенз(α)пирен в реактивное производное, и отсутствием детоксицирующих, риск возникновения рака легкого при курении даже умеренного количества сигарет повышен примерно в 9 раз.

В то же время нулевой уровень фермента, активирующего другую группу канцерогенов табачного дыма — табакоспецифические нитрозамины, делает человека мало чувствительным к онкологическим последствиям курения (см. табл.)


Чувствительность к канцерогенам по параметрам
метаболической активации и детоксикации канцерогенов


Активация
Детоксикация

+

±



Индивидуальная чувствительность

+


±

средняя


пониженная



– –

низкая


±

+ повышенная

±

средняя


пониженная





++

высокая


+

повышенная



пониженная




ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ
ФЕРМЕНТОВ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ДНК

Реактивные метаболиты проканцерогенов, образовавшиеся в процессе метаболизма, способны прочно связываться с участками молекулы ДНК, образуя так называемые аддукты, нарушающие ее нормальную структуру и функции.

Количество аддуктов в той или иной ткани и длительность их существования могут служить одним из показателей индивидуальной чувствительности к канцерогенам. Так, наиболее высокий уровень аддуктов канцерогенов из табачного дыма обнаруживается в лимфоцитах и легочной ткани больных, у которых опухоль возникла при коротком стаже курения. У курящих женщин уровень аддуктов более высокий, чем у мужчин, и это соответствует предварительным эпидемиологическим наблюдениям о большей чувствительности женщин к канцерогенному действию табачного дыма. Индивидуальные различия здесь таковы, что разница в уровне аддуктов бенз(α)пирена с ДНК в бронхиальной ткани может достигать 75 раз, в стенке мочевого пузыря — 70 раз, в пищеводе — 100 раз.

Наблюдение над уровнем аддуктов ДНК у работников онкологически опасных профессий важно как для прогноза риска заболевания, так и для контроля соблюдения ими техники безопасности. В частности, у медсестер, занятых введением химиопрепаратов онкологическим больным, наблюдались большие различия в уровне аддуктов в лимфоцитах в зависимости от аккуратности работы.

Активность систем распознавания аддуктов, их удаления и восстановления первичной структуры ДНК значительно варьируют. Крайние формы известны в качестве наследственных заболеваний. Например, при пигментной ксеродерме клетки кожи не могут восстанавливать ДНК, поврежденную ультрафиолетовым излучением. У таких больных солнечный свет вызывает рак кожи. В то же время было показано, что и у нормальных доноров способность ДНК лейкоцитов к репарации после воздействия ультрафиолета различается не менее, чем в 5 раз.

Индивидуальные особенности систем репарации ДНК в лимфоцитах отражают способность любых клеток данного организма восстанавливать ДНК. Поэтому лимфоциты, которые можно брать из крови легко и многократно, являются хорошим объектом для изучения индивидуальной чувствительности к канцерогенам. В частности, показана хорошая количественная корреляция между уровнем аддуктов в ДНК лимфоцитов и клеток других органов, трудно доступных для исследования — легкого у курильщиков, мочевыводящих путей у работающих с бензидином, печени и легких у работающих с канцерогенными полициклическими углеводородами.

Кроме того, на лимфоцитах можно изучать и последствия повреждения ДНК на уровне хромосом, т.е. выявлять под микроскопом нарушения их структуры в делящихся клетках. Качественный и количественный состав этих нарушений — число микроядер, хромосомных перестроек, сестринских хроматидных обменов и т.д. может дать представление об эффективности действия канцерогена на клетки данного организма.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ДЕФЕКТЫ В ГЕНАХ,
КОНТРОЛИРУЮЩИХ КЛЕТОЧНОЕ РАЗМНОЖЕНИЕ

Наследственные заболевания, предрасполагающие к канцерогенезу, касаются не только репарации ДНК. Наиболее четко предрасположенность к злокачественному росту проявляется у лиц с измененной структурой регуляторных генов — протоонкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста (антионкогенов), а также генов-мутаторов.

В норме протоонкогены участвуют во многих основных процессах, главными из которых являются регуляция клеточного цикла, роста и дифференцировки клеток. Нарушение структуры этих генов, повышающее продукцию их белков, приводит к неконтролируемому размножению клеток и их атипичному росту. Такой же эффект вызывают и мутации, отменяющие функции антионкогенов. Нарушение структуры генов-мутаторов увеличивает общую частоту мутирования.

Для людей с врожденными дефектами этих генов обычные условия жизни являются непереносимыми, поскольку даже фоновый уровень канцерогенных воздействий вызывает у них опухолевый рост.

Насколько увеличивается при этом вероятность злокачественного превращения, ярче всего видно на примере ретинобластомы у детей с врожденной мутацией в гене-супрессоре опухолевого роста Rb. Работа этого гена, регулирующего вход и продвижение по S-фазе клеточного цикла, прекращается, если мутации инактивируют оба его аллеля.

У детей, унаследовавших один мутантный аллель, злокачественная опухоль сетчатки развивается в том случае, если и второй аллель инактивируется мутацией от какого-либо внешнего воздействия. У таких детей опухоли возникают с частотой до 90%, в то время как среди детей с нормальной наследственностью эта опухоль возникает в 30 000 раз реже.

Так как генетический полиморфизм систем метаболизма канцерогенов и репарации ДНК не зависят друг от друга, канцерогенный риск в каждом конкретном случае определяется многими переменными, т.е. сочетанием баланса активации/детоксикации проканцерогенов с различной эффективностью работы ферментов восстановления ДНК. При этом конечный высокий уровень образования канцерогенных метаболитов не всегда может быть показателем повышенного канцерогенного риска, поскольку он может сочетаться с высокой активностью систем восстановления ДНК, и наоборот.

Таким образом, риск возникновения рака при действии канцерогенов определяется:

интенсивностью воздействия производственных канцерогенов на человека (экспозицией), которая зависит от особенностей технологического процесса и техники безопасности;

индивидуальной предрасположенностью, которую необходимо выявлять при скрининге и учитывать при профотборе работников онкоопасных производств.



Прогноз индивидуального риска возникновения опухоли в результате воздействия генотоксических факторов внешней среды складывается из анализа индивидуальной экспозиции к канцерогену, в основе которой лежат методы молекулярной дозиметрии, и из изучения индивидуальной чувствительности, то есть из анализа факторов генетической предрасположенности/резистентности к канцерогенным воздействиям.

Литература

  1. Белицкий Г.А. (1999). Прогноз канцерогенности фар­макологических средств и воспомогательных веществ в краткосрочных тестах. Ведомости фармкомитета, 1, 18-31.

  2. Канцерогенез. Под редакцией Д.Г. Заридзе. — М.: Медицина, 574 с.

  3. Кобляков В.А. (1998) Индукторы цитохрома Р-450 как промоторы канцерогенеза. Биохимия, 53, (8), 1043-1058.

  4. Кобляков В.А. (1990) Цитохромы семейства Р-450 и их роль в активации проканцерогенов. — М., ВИНИТИ.

  5. Турусов B.C., Ракитский В.Н. Классификация пестицидов по степени канцерогенной опасности для человека. Вопр.онкологии, 1997, 43, 3, 299-303.

  6. Турусов В.С., Томатис Л. (1997) Трансплацентар­ный и трансгенерационный канцерогенез. Архив патологии, 59, (5), 7-12.

  7. Шабад Л.М. (1973) О циркуляции канцерогенов в окружающей среде М.

  8. Franks L.M., Teich N.M. (eds.). (1997) Cellular and molecular biology of cancer. Third Edition. Oxford University Press. Oxford, N.Y., Tokyo, 1-458.

  9. IARC (1995) Technical Report №24: Peroxisome pro­liferation and its role in carcinogenesis. Lyon, IARCPress.

  10. IARC (1987) Suppl., №7: Overall evaluation of carcinogenicity: an updating of IARC Mono­graphs. Lyon, IARCPress.

  11. IARC (1992) Scientific Publication, №116: Mecha­nisms of carcinogenesis in risk identification. Lyon, IARCPress.

  12. Sanner T. at al. (1997) Potency grading in carcinogen classification. Molecular carcinogenesis, 20, 280-287.

  13. Sirica A.E. (ed.). (1989) The pathobiology of neoplasia. Plenum Press. N.Y., London, 1-583.

  14. Smith D.S., Prentice R., Thomson D.J., Herrman W.L. (1975) Association of exogenous estrogens and endometrial carcinoma. New Engl. J. Med., 293, 1164-1167.

  15. U.S. Envitonmental Protection Agency (EPA). (1996) Proposed guidelines for carcinogen risk assessment. Fed. Regist., 61, 17059-189011.

  16. Williams G.M. (1997) Chemicals with carcinogenic activity in the rodent liver; mechanistic evaluation of human risk. Cancer Letters, 117, 175-188.

  17. Yamasaki H., Ashby J., Bignami M. et al. (1996) Nongenotoxic carcinogens: development of detection methods based on mechanisms: a European project. Mutat. Res., 353, 47-56.



Достарыңызбен бөлісу:


©stom.tilimen.org 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет