Гетерогенность и функциональная пластичность макрофагов второго типа активации 14. 00. 14 онкология
жүктеу/скачать 0.53 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Характеристика работы
- Цель и задачи исследования.
- Научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы
|
На правах рукописи Грачёв Алексей Николаевич Гетерогенность и функциональная пластичность макрофагов второго типа активации 14.00.14 - онкология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук МОСКВА-2008 Работа выполнена в Институте канцерогенеза Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина Российской Академии Медицинских Наук и на Медицинском Факультете г. Маннгейм, Университета Гейдельберга
Официальные оппоненты: докт. биол . наук, проф. А.С. Апт чл.-корр. РАН, докт. хим. наук, проф. А.Г. Габибов докт. мед. наук, проф. З.И. Кадагидзе Ведущая организация: Институт Иммунологии ФМБА России Защита диссертации состоится «___»_________________ 200__ г. в ____ час. на заседании диссертационного совета (Д.001.017.01, К.001.017.01) ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН, 115478, Москва, Каширское шоссе, 24. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина. Автореферат разослан «___»_________________ 200__ г Ученый секретарь диссертационного совета Докт. мед. наук, проф. Ю.В. Шишкин Характеристика работыАктуальность проблемыВ настоящее время, масштабные исследования, проводимые по всему миру, позволяют утверждать, что все органы и ткани организма находятся под постоянным контролем иммунной системы, активность которой регулируется ее врожденным компонентом. Основными клетками врожденного иммунитета являются макрофаги, развивающиеся из моноцитов периферической крови и имеющиеся во всех органах и тканях. В здоровом организме макрофаги отвечают за поддержание гомеостаза ткани, а так же за своевременный ответ на вторжение патогена, повреждение или появление трансформированных клеток. Нарушение функций макрофагов приводит к развитию хронических воспалений, аутоиммунных заболеваний, а также к инициации и прогрессии опухолей. Последнее десятилетие было отмечено учащающимися попытками разработать клеточную иммунотерапию для лечения злокачественных опухолей. Наиболее часто предпринимались попытки инициировать противоопухолевый иммунный ответ при помощи антигенпрезентирующих клеток. Однако до сих пор ни одна из этих попыток не увенчалась успехом и не привела к разработке надежно работающей терапии. Так почему же используемые антигенпрезентирующие клетки не способны активировать требуемый иммунный ответ? Опухоль развивается при постоянном взаимодействии с иммунной системой организма и способна не только пассивно избегать узнавания, но и активно влиять на иммунную систему. Растворимые факторы, производимые опухолевыми клетками, способны привлекать моноциты, которые в результате контакта с опухолевыми клетками и под воздействием опухолевого микроокружения развиваются в особый тип опухоль ассоциированных макрофагов, которые способны локально подавлять противоопухолевый иммунный ответ. Таким образом, для успешного использования потенциала иммунной системы при лечении опухолей необходимо учитывать активность и индивидуальные особенности опухоль ассоциированных макрофагов. Проводимые исследования опухоль ассоциированных макрофагов выявили их схожесть с макрофагами второго типа активации, обладающими противовоспалительными и иммуносупрессорными свойствами. Однако, недостаточная изученность свойств макрофагов второго типа активации пока не позволяет использовать их в качестве мишени для разработки противоопухолевой иммунотерапии. Цель и задачи исследования.Целью данной работы было исследование гетерогенности и пластичности фенотипа первичных человеческих макрофагов в культуре in vitro. В ходе работы были решены следующие задачи:
Научная новизна, теоретическая и практическая значимость работыВ настоящей работе представлены новые маркеры макрофагов второго типа, экспрессирующиеся при стимуляции макрофагов интерлейкином (IL)-4, дексаметазоном, трансформирующим фактором роста бета и их комбинациями. Полученные данные позволяют утверждать, что популяция макрофагов второго типа гетерогенна. Клонирован и описан новый маркер макрофагов второго типа – стабилин-1. Функциональные исследования стабилина-1 показали, что этот белок является многофункциональным скавенджер рецептором, обладающим широким спектром лигандов. Проверена гипотеза о пластичности макрофагального фенотипа. В рамках этой части работы впервые показано, что макрофаги сохраняют способность отвечать на бактериальные стимулы, независимо от типа дифференцировки, что гарантирует своевременный и эффективный ответ на инфекцию. Исследование влияния TGF- на молекулярный репертуар макрофагов выявил активацию рецептора IL17RB при комбинированной стимуляции макрофагов IL-4 и TGF-. Дальнейшее исследование воздействия TGF- на макрофаги позволило обнаружить физиологические условия, необходимые для сохранения макрофагами способности отвечать на данный ростовой фактор. В опровержение бытующего мнения о неспособности макрофагов отвечать на TGF-, представленные в работе данные указывают на то, что наличие глюкокортикоидов в культуральной среде является необходимым и достаточным условием для сохранения поверхностной экспрессии рецептора и способности макрофагов отвечать на стимуляцию TGF-. Эти результаты впервые позволили исследовать фенотип макрофагов, формирующийся под воздействием TGF-. Описанные маркеры существенно расширяют возможности по выявлению макрофагов в различных онкологических и хронических воспалительных заболеваниях. Обнаруженная пластичность макрофагального фенотипа открывает новые возможности для манипуляции фенотипом макрофагов при лечении различных заболеваний. Обнаруженный эффект глюкокортикоидов указывает на необходимость учитывать данное свойство этого иммуносупрессора при использовании его для терапии, а так же открывает перспективы для дальнейшего изучения механизма действия глюкокортикоидов на внутриклеточный транспорт. Каталог: common -> img -> uploaded -> files -> vak -> announcements -> medicin medicin -> Влияние современных конструкционных материалов на ткани и органы полости рта при лечении детей с дефектами зубов и зубных рядов 14. 00. 21 Стоматология medicin -> Патогенетические обоснования стратегии и тактики лечения миастении 14. 00. 16 патологическая физиология 14. 00. 13 нервные болезни medicin -> «Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей» 14. 00. 09 педиатрия 14. 00. 14 онкология medicin -> Обоснование и оценка эффективности хирургического лечения больных ожирением, метаболическим синдромом и его осложнениями 14. 00. 27 хирургия medicin -> Морфо-топометрическое обоснование методов хирургической коррекции деформаций позвоночного столба 14. 00. 02 анатомия человека 14. 00. 22 травматология и ортопедия medicin -> Лучевая диагностика рака мочевого пузыря 14. 00. 19 лучевая диагностика, лучевая терапия 14. 00. 40 урология medicin -> Хронические перикардиты как проявление универсальной иммуно-воспалительной реакции: диагностика и прогнозирование клинико-морфологических вариантов 14. 00. 06 кардиология medicin -> Оперативное удлинение конечностей у пациентов с низким и субъективно низким ростом методом управляемого чрескостного остеосинтеза 14. 00. 22 травматология и ортопедия medicin -> Хирургические вмешательства в диагностике и терапии лимфатических опухолей средостения и легких 14. 00. 29 -гематология и переливание крови 14. 00. 27 хирургия жүктеу/скачать 0.53 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|