Фармако-терапевтични ръководства за лечение на неврологичните заболявания



бет32/48
Дата01.07.2017
өлшемі6.63 Mb.
1   ...   28   29   30   31   32   33   34   35   ...   48

I.8. Дистални миопатии

Представляват група от заболявания, причиняващи дистална мускулна слабост без клинично значимо засягане на проксимални, лицеви или мускули на туловището. ЕНГ е в норма, а ЕМГ – с миопатна картина без допълнителни прояви като миотонични разряди. КФК може да е леко повишена, а при миопатия тип Miyoshi силно повишена. Мускулната биопсия показва типични миопатни промени, а при някои форми – “rimmed” вакуоли. Диагнозата и класификацията се основава на клинични, генетични и морфологични критерии.



Разграничават се следните по-чести форми (Табл.9.5.):
Табл.9.5. Дистални миопатии- клиника, ген/локус

Тип миопатия

Възраст на начало

Начални симптоми

КФК

Мускулна биопсия

Унаследяване

Ген/локус

Laing дистална миопатия с ранно начало MPD1

1-25

Мускули от предния компартмент на подбедрица

1-8х

Атрофия на тип 1 мускулни влакна, +/-вакуоли

АД

Миозин, MYH7

Udd дистална миопатия /TMD/

>35

Мускули от предния компартмент на подбедрица

1-4х

Дистрофия, rimmed вакуоли

АД

Титин

Дистална небулин миопатия

2-15

Мускули от предния компартмент на подбедрица

1-3х

Няма вакуоли, няма немалинови пръчици

АР

Небулин

Дистално начало при телетонинопатия

Ранно начало

Мускули от предния компартмент на подбедрица

3-10х

Rimmed вакуоли

АР

Телетонин

Десминопатия МФМ /миофибриларна миопатия/

15-40

Дистални мускули в краката и предмишницата+кардиомиопатия

1-3х

Дистрофия,rimmed вакуоли, натрупвания на десмин

АД

Десмин

Миотилинопатия МФМ

40-60

Дистални мускули в крака и ръце

1-3х

Вакуоли, хиалинови структури, десмин+ натрупвания

АД

Миотилин

Заспопатия МФМ

40-60

Дистални мускули на ръце и крака

1-3х

Вакуоли, хиалинови структури, десмин+ натрупвания

АД

ZASP

Дистална МФМ

възрастни

Дистални мускули на ръце и крака, кардиомиопатия




Както при МФМ

АД

αβ-кристалин

Miyoshi миопаия

15-30

Мускули от задния компартмент на подбедриците

10-100х

Дистрофия

АР

Дисферлин

Хередитарна inclusion body миопатия (Нонака)

(вкл. частна мутация при роми)




15-30

Мускули от преден компартмент на подбедрицата

1-5х

Rimmed вакуоли

АР

GNE

Welander дистална миопаия

>40

Ръце, екстензори на пръстите

1-4х

Дистрофия, rimmed вакуоли

АД

2p13

Дистална миопатия с гласова и фарингеална слабост (вкл. и в България)

35-60

Дистални мускули на ръце и крака, дисфония

1-8х

Rimmed вакуоли

АД

Матрин3

Дистална кавеолинопатия

ранно

ръце

3-10х

Намален кавеолин-3

АД

Кавеолин 3

Дистална включително с предилекция в ръцете (и българска фамилия)

0-30

20-54


Дистални мускули на ръце и крака

1-6х

Вариабилен размер на мускулните влакна

АД

FLNC

I.9. Миотонична дистрофия

Миотонията представлява нарушено мускулно релаксиране. Тя е симптом на дистрофични и недистрофични миотонични заболявания.



Диагностични критерии:

Автозомно-доминантин тип на унаследяване с непълна пенетрантност

Начало на заболяването и клинични прояви – широка вариабилност. Три основни клинични форми според начало на заболяването и тежест на симптоматиката, често съответстващи и на размера на амплификация на тринуклеотидни (CTG) повтори върху 19q13.3, некодиращия район на DMPK ген. Това съответствие не е абсолютно, от значение е и митотичната нестабилност на тринуклеотидните повтори в различните клетъчни линии и наличието на соматичен мозаицизъм. По тази причина размера на амплификацията е не достатъчно сигурен критерий за определяне на прогнозата. Възможна е по-тежка симптоматика в следващите поколения, особено при унаследяване по майчина линия.

I.9.1. Конгенитална миотонична дистрофия


  1. Генерализирана и тежка мускулна слабост от раждането, хипотония, затруднения при сучене и гълтане, дихателна недостатъчност. Липсва клинична миотония, но често може да се установи с ЕМГ.

  2. Мускулната хипотония и двигателната слабост може да се подобрят с годините, но по-късно се развиват симптомите на класическата форма. До 11 год. възраст се появява клинична миотония

  3. Симптоми на миотонична дистрофия у майката.

I.9.2. Миотонична дистрофия на ранното детство

Ментална ретардация, рядко е единствен симптом

Генерализирана слабост, засягаща особено лицето и дисталните части на крайниците; миотонията обикновенно започва между 5 и 10 г.

ЕМГ данни за миотонични залпове в няколко мускули

Симптоми на миотонична дистрофия при един от родителите.

I.9.3. Класическа миотонична дистрофия


  1. Изразен миотоничен феномен

  2. Слабост на следните мускули: м. орбикуларис окули, фарингеалните мускули, дистални мускули на крайниците. Атрофия на дъвкателните мускули. При прогресията на заболяването – по-генерализирано мускулно засягане, но никога не е тежко за проксималните мускули на крайниците и туловищната мускулатура.

  3. Катаракти, рядко могат да са единствен симптом с минимално или липсващо мускулно засягане (лека, сенилна форма)

  4. Могат да са налице сърдечно засягане, хормонални нарушения, когнитивен дефицит, периферна невропатия

  5. ЕМГ данни за миотонични залпове в няколко мускули

Лечение за миотонията - хинин, фенитоин, карбамазепин, мексилетин.

I.10. PROMM – Проксимална миотонична миопатия

  1. Автозомно-доминантно унаследяване

  2. Клиничната картина е подобна на тази при миотонична дистрофия, може да е по-лека. Наблюдава се проксимална и дистална мускулна слабост, миотония, сърдечно засягане, катаракти. ДД с миотонична дистрофия – по-изразени миотонични феномени, мускулни болки, проксимална слабост на бедрените мускули, липсва задълбочаване на когнитивния дефицит.

  3. Причинява се от тринуклеотидна амплификация върху 3 хромозома, некодиращия район на ZNF9 гена. Липсва корелация между размера на амплификацията и възрастта на начало на заболяването и тежестта на клиничната картина. Не е наблюдавана конгенитална форма.

I.11. Недистрофични миотонии и периодични парализи

Наследствените нарушения на йонните канали /каналопатиите/ са група от заболявания, причинени от мутации в гени, кодиращи йонни канали. Миотонията е симптом, който може да е налице и при натриеви и при хлорни каналопатии /както и при миотонична дистрофия, проксимална миотонична миопатия и синдром на Шварц-Джампел/. Хлорните каналопатии включват доминантна миотония конгенита /Томсън/ и рецесивна генерализирана миотония /Бекер/. Натриевите каналопатии включват хиперкалиемична периодична парализа /хиперПП/, нормокалиемична периодична парализа /нормоПП/, парамиотония конгенита /ПК/ и калий-зависимата миотония /КЗМ/. Хипокалиемичната периодична парализа, единственото заболяване в тази група, което не е свързано с миотония, е калциева каналопатия.



Заболявания на волтажно зависимите канали на скелетните мускули.

Хлорни каналопатии /генен продукт: ClC-1/; локус 7q32-ter

Доминатна миотония конгенита /тип Thomsen/

Рецесивна миотония конгенита /тип Becker/

Натриеви каналопатии /генен продукт: Skm-1/; локус 17q23

Хиперкалиемична периодична парализа

Парамиотония конгенита

Калий зависима миотония



Калциеви каналопатии /генен продукт: DHPR или RYR1/

Хипокалиемична периодична парализа /L-тип канал, DHPR/; локус 1q31-32



I.11.1. Доминантна миотония конгенита – тип Томсън

Причинява се от алелни мутации в гена за мускулните хлорни канали.

- Автозомно-доминантно унаследяване, 100% пенетрантност.

- Начало на заболяването - от раждането до ранно детство.

- Клинични признаци - стегнатост на мускулатурата, особено след почивка, мускулната функция се подобрява при продължителни упражнения; няма прогресия и мускулната хипертрофия е честа. Въпреки, че пациентите, при запитване, често съобщават за засилване на миотонията от студено, това не се доказва от обективно измерване на мускулните релаксационни времена.

I.11.2. Рецесивна генерализирана миотония – тип Бекер

Причинява се от множество загуба на функции мутации в гена за мускулните хлорни канали.

- Автозомно-рецесивно унаследяване. Някои от хетерозиготните носители показват миотонични разряди при ЕМГ.

- Начало на заболяването - рядко започва в ранно детство, обикновено началото е в първо десетилетие, в някои случаи не преди края на второ десетилетие, и дори с прогресия на симптомите в трето десетилетие.

- Клинични признаци - стегнатост на мускулатурата, особено след почивка, мускулната функция се подобрява при продължителни упражнения. При някои пациенти е налице значителна, преходна слабост след почивка, която се подобрява няколко минути след извършване на упражнения. Слабостта е по-изразена в горни крайници, миотонията е по-изразена в долните крайници. В много случаи е налице хипертрофия на бедрата и подбедриците. Оплакванията обикновено са прогресиращи за няколко години след появата си и след това са без промяна.

- Лечение на миотониите – с мембранни стабилизатори като Procainamid, Chinin, Phenytoin, Mexiletine и др. Избягване на физическо обременяване, излагане на студ, деполяризиращи миорелаксанти.



I.11.3. Парамиотония конгенита

Няколко мутации в гена за натриевите канали водят до класическата картина, описана от Eulenburg и Rich.

- Автозомно-доминантно унаследяване; 100% пенетрантност.

- Начало на заболяването - от раждането.

- Клинични признаци - миотония, задълбочаваща се от неколкократни съкращения /парадоксална миотония/. При много фамилии парамиотонията значително се влошава при извършване на упражнения на студено и може да се последва от слабост. Възстановяването от слабостта може да продължи няколко часа. При някои фамилии е налице миотония, зависима от студ и упражнения, без слабост. Те често се диагностицират погрешно като миотония конгенита. Съществуват и фамилии, при които са налице класическите симптоми на парамиотония конгенита, но така също и епизоди от ХиперПП. Перманентна слабост не се наблюдава.

- Лечение - антиаритмични медикаменти като mexiletine. Преди началото на антимиотоничната терапия с mexiletine се препоръчва изследване на сърдечния статус и изследване на серумните му концентрации поради тесният му терапевтичен спектър. При парамиотоничната ХиперПП комбинираното използване на mexiletine и hydrochlorothiazide може да предотврати спазмите и слабостта, индуцирани от студ и спонтанните атаки на хиперкалиемична периодична парализа.



I.11.4. Хиперкалиемична периодична парализа

Няколко мутации в гена за натриевите канали могат да доведат до класическата картина.

- Автозомно-доминатно унаследяване; пълна пенетрантност, но тежестта е много вариабилна.

- Начало на заболяването - от ранно детство до второ десетилетие.

- Клинични признаци - епизоди на слабост, обикновено от сутринта, продължаващи от 10 мин. до около 1 час, много рядко до 1-2 дни. Някои пациенти имат малък брой епизоди на слабост през целия си живот, други имат епизоди на генерализирана слабост почти всеки ден. По време на епизодите нивото на серумните Ке на или над горна граница. Провокативни тестове за епизодите на слабост са почивка след упражнения, гладуване или орален прием на К. Някои пациенти винаги имат леки признаци на миотония преди или в началото на епизодите; други показват признаци на парамиотония; при трети, миотоничните признаци отсъстват. В края на паралитичен епизод серумните К могат да паднат под нормалното си ниво. Изследвани по това време, могат да насочат към ХипоПП.

- Лечение – при по-тежки пристъпи – и.в. 10% глюкоза + инсулин, и.в. калциев глюконат и инхалации салбутамол. Профилактика – избягване на гладуване и храни богати на калий, увеличение на солта, ацетазоламид и калий-губещи диуретици.



I.11.5. Нормокалиемична периодична парализа

Описани са малък брой фамилии. Епизодите могат да продължат няколко дни без повишаване концентрацията на серумните К. Тъй като е доказана при една фамилия мутация в гена за натриевите канали в локус, който причинява ХиперПП при други фамилии, някои автори приемат, че формата на периодична парализа без хиперкалиемия е вариант на ХиперПП.



I.11.6. Калий-зависима миотония /КЗМ/

Досега са описани пет различни мутации в гена за натриевите канали.

- Автозомно-доминатно унаследяване.

- Клинични признаци:

- Флуктуираща миотония - миотония, която флуктуира в различните дни, провокира се от физически упражнения. Инфузията на калий засилва миотонията, но не причинява слабост, както при ХиперПП. Така също и други диполяризиращи агенти като напр. suxamethonium могат да предизвикат или да засилят миотонията, така че да се проявят тежки дихателни нарушения по време на обща анестезия, ако пациента и анестезиолога не знаят за заболяването. Дори и при отсъствие на клинична миотония, латентната миотония може да се верифицира при ЕМГ. При ацетазоламид-зависимата миотония, описвана също като атипична миотония конгенита, миотонията също флуктуира, а също така, при упражнения се провокира мускулна болка.

- Перманентна миотония - персистираща генерализирана миотония и мускулна хипертрофия, особено в областта на шията и рамената. Епизодите на тежка миотония на торакалните мускули могат да бъдат животозастрашаващи поради нарушената дихателна дейност, особено при деца. Тъй като миотонията е тежка и се засилва от деполяризиращи агенти, никога не трябва да се прилага калий като диагностично средство.



I.11.7. Хипокалиемична периодична парализа

Две мутации в гена (CACLN 1 A3), кодиращ 1 субединицата на L-тип калциевия канал (DHP рецептор) причиняват клиничната картина при повече от 50% от фамилиите.

- Автозомно-доминатно унаследяване с намалена пенетрантност при жените (съотношението мъже/жени е 3-4/1).

- Начало на заболяването - тежките случаи са с начало в ранно детство, около 60% са с начало преди 16 год. възраст, а леките случаи са с късно начало в трето десетилетия.

- Клинични признаци - епизоди на слабост, обикновено във втората половина на нощта или в ранна утрин. Първоначално епизодите са редки, но след няколко месеца или години зачестяват, понякога са ежедневни. Слабостта може да варира по тежест от лека временна слабост на изолирана мускулна група до генерализирана парализа. Обикновено силата постепенно се възстановява в рамките на деня. Понякога слабостта продължава два до три дни. Провокация за нощния епизод често е усилената физическа активност или богата на въглехидрати храна в предхождащия ден. Леката физическа активност може понякога да предотврати или отсрочи леките епизоди. По време на тежките епизоди серумният калий намалява и може да причини синусова брадикардия и ЕКГ признаци на хипокалиемия. Липсват както клинична, така и електрична миотония. Независимо от тежестта и честотата на паралитичните епизоди, 30% от пациентите развиват прогресивна проксимална миопатия с перманентна остатъчна слабост.

- Лечение – в пристъп – пер ос калиев хлорид, при тежък пристъп – и.в., мониториране на ЕКГ и серумен калий. Профилактика – ацетазоламид, калий-съхраняващи диуретици, бета блокери.



Общата анестезия при пациенти с някои мускулни заболявания може да доведе до усложнения, наподобяващи малигнена хипертермия. При дистрофичните и недистрофични миотонии и периодичните парализи succinylcholine и други деполяризиращи миорелаксанти могат да предизвикат силна миотонична реакция в отделни мускули /напр. м. масетер, по-рядко дихателни и други скелетни мускули/. Миотонията може да се задълбочи и от прилагане на калий и антихолинестеразни медикаменти, както и при бременност и хипотироидизъм. За лечение се използват мексилетин, лидокаин и техни производни. При прогресираща криза от малигнена хипертермия или при тежка миотонична реакция се прилага дантролен.

I.12. Конгенитални миастенни синдроми

Представляват група от наследствени вродени заболявания, засягащи невро-мускулното предаване. Клинично заболяването се проявява с абнормна мускулна уморяемост и индуцирана от натоварване мускулна слабост, птоза, офталмопареза, булбарни и дихателни нарушения. Заболяванео дебютира обикновено при раждането, в кърмаческа или ранна детска възраст, но е описано и по-късно начало при някои пациенти. Нарушението в невромускулното предаване се демонстрира от патологичния декремент при репетитивна стимулация и увеличения jitter при ЕМГ на единично мускулно влакно. Не се установяват антитела срещу ацетилхолиновия рецептор, както и anti-MuSK антитела. Имуносупресивната терапия е без ефект.

До момента са описани 14 гени, мутации в които водят до конгенитални миастенни синдроми. В зависимост от локализацията на дефектния протеин в невромускулния синапс, конгениталните миастенни синдроми могат да се класифицират на пресинаптични, синаптични асоциирани с базалната ламина и постсинапични. Установяването на точния молекулярен дефект е от изключително значение не само за генетичното консултиране, но и за лечението на тези пациенти.

Следната таблица представя основните характеристики на най-честите конгенитални миастенни синдроми /КМС/ (Табл.9.6.):

Табл.9.6. Конгенитални миастенни синдроми-клиника

Ген, мутации в който водят до КМС

CHRNE

RAPSN

DOK7

COLQ

CHAT

Синдром на бавните канали /мутации в гени кодиращи различните субединици на ацетилхолиновия рецептор/

Начало

Първата година от живота

Раждане и първата година от живота /ранно начало/; възможно и късно начало в зряла възраст

Втората година от живота, възможно и късно начало в зряла възраст

Раждане до 7 годишна възраст, няма късно начало

Раждане и първата година, няма късно начало

Раждане до втората декада, късно начало също е възможно

Начални

Симптоми


Двустранна птоза, затруднения в сукането, вял плач

Хипотония, мускулна слабост, птоза, респираторни кризи, вродена артрогрипоза

При късното начало – птоза, лека слабост



ДД: серонегативна миастения гравис

Затруднение в ходенето и тичането, миопатна походка

Птоза, хипотония, вяло сукане и плач, респираторна недостатъчност, забавено моторно развитие

Хипотония, апнеи

Птоза, мускулна слабост

Конгенитални контрактури, дизморфичен фациес

Не

Често

не

Не

Не

Не

Птоза

Да

Да

да

Да

Да

Да

Oфталмопареза

Да

Не

не

да (в повече от 50%)

Не

Възможно

Лицева и булбарна слабост

Да

Да

Да

Да

Да

Да

Слабост в крайниците, аксиална слабост и сколиоза

Генерализирана индуцирана от натоварване слабост

Генерализирана индуцирана от натоварване слабост

Слабост с разпределение пояс-крайник, миопатна походка, аксиална слабост и сколиоза

Генерализирана слабост, понякога с пояс-крайник разпределение, миопатна походка, аксиална слабост, сколиоза.

Генерализирана индуцирана от натоварване слабост

Изразена слабост при ранното начало, лека слабост кпри късното начало, аксиална слабост, сколиоза

Респираторни кризи

Много рядко

Да, особено в хода на инфекции

Прогресивно влошаване на дихателната функция, но възможни и респираторни кризи

Да

Да

Прогресивно влошаване на дихателната функция, но възможни и респираторни кризи

Флуктуация на слабостта

Денонощна ритмика

Денонощна ритмика

Флуктуация в рамките на повече от 24часа, „добри и лоши” дни

Денонощна ритмика daytime dependent, Флуктуация в рамките на повече от 24часа също е възможно

Няма слабост или много лека слабост в периодите между кризите

Денонощна ритмика

Прогресия

Обикновено не се наблюдава

Обикновено не се наблюдава

Обикновено бавнопрогресивен ход

Обикновено бавнопрогресивен ход

Неизвестна

Обикновено бавнопрогресивен ход

Ефект от холинестеразни инхибитори

Отчетливо подобрение

Отчетливо подобрение

Липса на ефект или краткотраен ефект, понякога влошаване

Липсва ефект или влошаване

Отчетливо подобрение

Липсва ефект или влошаване ь

В България е диагностициран АР конгенитален миастенен синдром при пациенти от ромски произход. Установява се мутацията 1267dеlG в -субединицата на ацетилхолиновия рецептор. Клиничният фенотип се състои от: начало непосредствено след раждането, птоза и външна офталмоплегия, патологична булбарна и проксимална мускулна уморяемост с денонощна динамика и засилваща се при физически усилия. Миастенната симптоматика е най-тежко проявена в първите години след раждането. Със съзряването настъпва стабилизиране в състоянието на болните, а в по-късна възраст някои от симптомите (булбална и проксимална мускулна уморяемост) избледняват и изчезват. Външната офталмоплегия е най-постоянния симптом при това заболяване. Репетитивната стимулация показва декрементен отговор на ниски честоти. Симптоматиката частично се повлиява от антихолинестеразна терапия.

Различните подлежащи генетични дефекти при КМС водят до различна патофизиология. Ето защо най-добрият медикамент за лечение на заболяването се избира на базата на установения молекулярен дефект. При КМС, при които има намален синаптичен отговор към ацетилхолин се лекуват с лекарства, които увеличават холинергичната стимулация, а именно ацетилхолинестеразни инхибитори и 3,4-диаминопиридин. Пациенти с КМС поради мутации в CHRNE и RAPSN гени показват отчетливо подобрение след прилагане на ацетилхолинестеразен инхибитор. За разлика от тях, пациети с КМС поради мутации в DOK 7 или бавно канален КМС слабо или въобще не се повлияват от такова лечение, а пациенти с КМС поради мутации в COLQ могат да се влошат от ацетилхолинестеразните инхибитори. 3,4-Диаминопиридин се използва като помощно средство при недостатъчен терапевтичен ефект от ацетилхолинестеразните инхибитори или поради странични ефекти при високи дози на последните

Пациенти с КМС поради мутации в СНАТ гена се повлияват от лечение с ацетилхолинестеразни инхибитори, които трябва да се назначават дори и при асимптоматични пациенти в периодите между влошаванията, тъй като може да предотвратят или да намалят респираторните усложнения. Родителите на такива болни трябва да разполагат и да бъдат инструктирани за използването на амбу, което да използват до транспортирането на детето до близката болница по време на респираторна криза.

I.13. Наследствени моторно-сетивни невропатии (НМСН)



Диагностични критерии:

  1. Симетрична мускулна слабост, преобладаващо засягаща дисталните части на долните крайници. Липса на Ахилови рефлекси. Двустранен pes cavus.

  2. Сетивни нарушения от дистален тип

  3. Други непостоянни признаци са: засягане на сензорните органи (зрение, слух), атаксия и тремор, сколиоза, артрогрипоза, пирамидни признаци, нарушение на окуломоторните и булбарните функции

  4. Могат да дебютират във всяка възраст.

  5. Ходът варира от бързо до бавно прогресиращ при различните форми.

  6. ЕНГ промени от демиелинизиращ, аксонален или смесен тип в зависимост от формата и стадия на НМСН. НМСН тип I са демиелинизиращи, с намалени скорости на провеждане по двигателните влакна на н.медианус < 38 м/сек.; НМСН тип II са аксонални с нормални или близки до нормалните скорости на провеждане, > 38 м/сек. по н.медианус.

  7. Хистологичното изследване на сурална неврална биопсия показва относително специфични промени при различните НМСН: понижение плътността на общия брой на миелинизираните влакна, "луковици", паранодална и сегментна демиелинизация и ремиелинизация, аксонална дегенерация и др.

  8. Тип на унаследяване: автозомно-доминантен, автозомно-рецесивен, Х-свързан.

  9. Молекулярно-генетичният анализ открива скаченост с над 30 различни генетични локуси и мутации в над 20 гена. Клиничният фенотип на НМСН, електрофизиологичното изследване и начинът на унаследяване насочват какъв молекулярен анализ следва да се предприеме.

Класификация и генетика на НМСН

Според установения генетичен дефект НМСН се подразделят на ШМТ 1, ШМТ 2 и ШМТ с междинни СП. В групата на демиелинизиращите ШМТ тип 1 са отграничени Х-свързаната доминантна ШМТ – конексинопатия и наследствената невропатия със склонност към парализи при притискане (ННПП). В тази група са и тежките демиелинизиращи невропатии с ранно начало - синдромът на Dejerine-Sottas и конгенитална хипомиелинизация (КХ) (Табл.9.7.).



Табл. 9.7. Класификация на НМСН

Клинична форма

локус

мутации/ген

I. Демиелинизиращи НМСН (ШМТ)

Автозомно-доминантни демиелинизиращи ШМТ (тип 1)

ШМТ 1A

17p11.2

1.5 Mb тандем дупликации

ШМТ 1A

17p11.2

PMP22 мутации

ШМТ 1B

1q22-23

MPZ мутации

ШМТ 1C

16p13.1-p12.3

LITAF мутации

ШМТ 1D

10q21.1-22.1

EGR2 мутации

ШМТ 1E с глухота

17p11.2

PMP22 мутации

ШМТ 1F

8p21

NEFL мутации

ШМТ 1

14q32

FBLN5 мутации

X-доминантна демиелинизираща ШМТ тип 1

ШМТ Х

Xq13.1

Cx32 мутации

Наследствена невропатия със склонност към парализи при притискане (ННПП)

ННПП

17p11.2

1.5 Mb делеции/дозиране на PMP22

ННПП

17p11.2

PMP22 мутации

ННПП

16q23

KARS мутации

Автозомно-рецесивни демиелинизиращи ШМТ (тип 4)

ШМТ 4A

8q21.1

GDAP1 мутации

ШМТ 4B1

11q23

MTMR2 мутации

ШМТ 4B2

11p15

SBF2 мутации

ШМТ 4C

5q23

KIAA1985 мутации

ШМТ 4D тип Лом

8q24.3

NDRG1 мутации

ШМТ 4E (КХ)

10q21

EGR2 мутации

ШМТ 4F

19q13

PRX мутации

ШМТ 4G тип Русе, (НМСНР)

10q23.2

HK1 мутации

ШМТ 4H

12q12

FGD4 мутации

ШМТ 4J

6q21

FIG4 мутации

ККЛДН синдром

18qter

CTDP1 мутации

ШМТ тип 3 - Dejerine-Sottas синдром (ДСС)

ДСС

17p11.2

PMP22 мутации

ДСС

1q22-23

MPZ мутации

ДСС

10q21

EGR2 мутации

АР-ДСС

19q13

PRX мутации

АР-ДСС

8q21.1

GDAP1 мутации

Конгенитална хипомиелинизация (КХ)

КХ

1q22-23

MPZ мутации

КХ

17p11.2

PMP22 мутации

КХ

10q21

EGR2 мутации

II. Аксонални ШМТ

Автозомно-доминантни аксонални ШМТ (тип 2)

ШМТ 2A2

1p36.2

MFN2

ШМТ 2A1

1p36

KIF1B

ШМТ 2B

3q13-22

RAB7 мутации

ШМТ 2C

12q23-q24

TRPV4 мутации

ШМТ 2D

7p14

GARS мутации

ШМТ 2E

8p21

NEFL мутации

ШМТ 2F

7q11-q21

HSPB1 мутации

ШМТ 2G

12q12

?

ШМТ 2I

1q22

MPZ мутации

ШМТ 2J

1q22

MPZ мутации

ШМТ 2L

12q24

HSPB8 мутации

ШМТ 2M

19p12

DNM2 мутации

ШМТ 2N

16q22

AARS мутации

Автозомно-рецесивни аксонални ШМТ (тип 2)

АР- ШМТ 2А

1q21

Lamin A/C мутации

АР- ШМТ 2B

19q13.3

MED25 Мутации

АР- ШМТ с дрезгавост

8q21.1

GDAP1 мутации

АР- ШМТ с пирамидни белези (ШМТ2H)

8q21.3

?

Гигантска аксонална

16q24

Gigaxonin

АР-ШМТ/дистална НМН

7q11-q21

HSPB1

III. ШМТ с междинни скорости на провеждане- доминантни (ДМ) и рецесивни (РМ)

ДМ- ШМТ А

10q24

?

ДМ- ШМТ В

19p12

DNM2 мутации

ДМ-ШМТ С

1р34

YARS мутации

ДМ-ШМТ D

1q22

MPZ мутация

ШМТ Х

Xq13.1

Cx32 мутации

ШМТ 1F/2E

8p21

NEFL мутации

РМ-ШМТ А

8q21.1

GDAP1 мутации

РМ-ШМТ В

16q23

KARS мутации

Легенда: PMP22 - Peripheral myelin protein 22; Cx32 - Connexin 32; MPZ - Myelin protein zero; LITAF - Lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha factor; EGR2 - Early growth response 2; NEFL - Neurofilament protein, light polypeptide; MFN2 - Mitofusin2; KIF1B - kinesin superfamily 1b; RAB7 - Ras-associatd protein RAB7; GARS - Glycyl-tRNA synthetase; HSPB1 - Heat-shock 27-KD protein 1; GDAP1 - Ganglioside-induced differentiation-associated protein 1; MTMR2 - Myotubularin-related protein 2; SBF2 - Set-binding factor 2; KIAA1985 - SH3-domain and tetratricopeptide repeat domain 2; NDRG1 - Nmyc downstream-regulated gene; PRX – Periaxin; LMNA - Lamin A/C; DNM2 – Dynamin 2; YARS - Tyrosyl-tRNA synthetase.

Поради наличието на значителен процент спорадични случаи с демиелинизираща полиневропатия с установени de novo мутации – най-често делеция или дупликация на РМР22, но така също и точкови мутации в PMP22, Cx32, MPZ, молекулярно-генетичното изследване се оказва важно допълнение за диференциране на генетичните и придобити периферни невропатии дори и при нефамилна хронична невропатия.



ФАМИЛНА АМИЛОИДНА ПОЛИНЕВРОПАТИЯ

(Familial Amyloid Polyneoropathy - FAP)

Фамилната амилоидна полиневропатия е наследствено заболяване най-често в резултат на дефект в гена за Транстиретин (TTR). В редки случаи ФАП се причинява и от мутации в други гени. Началото е най-често в шесто десетилетие, възрастов обхват за българската популация до момента 48-69 години. Фамилност се установява при един или повече родствени по вертикала или хоризонтала със сходна симптоматика и преживяемост (средно 5-6 години), възможни са спорадични форми

Клиника:

Прогресиращ полиневритен синдром, сетивно-двигателен тип тежко проявен при напредналите случаи – дистална хип/анестезия с ниво до колената и гривнените стави, хипестезия до ингвиналните гънки и лакетните стави, дистални и проксимални (при напреднали случаи) хипотрофи и парези, дистална перонеална и тибиална плегия. Кахексия в напреднали стадии.

Сърдечни нарушения, в 1/3 от болните първи симптоми от сърце: ЕКГ промени (ниски волтажи), ехо кардио – рестриктивна кардиомиопатия

Автономни нарушения (при напреднали случаи): артериална хипотония, уринарни и еректилни нарушения (могат да липсват)



Гастроентерологични промени: волево и медикаментозно неовладяем диаритечн синдром – неколкократни изхождания провокирани от прием на течност / храна настъпващи 10 до 60 минути след приема.

Изследвания:

ПКК, биохимия (кр. захар, креатинин, К, АСАТ, АЛАТ, ГГТП, СРК, ЛДХ, С-реактивен протеин – може да бъде повишен; Ликворно изследване – често повишен общ белтък !

ЕМГ: аксонална полиневропатия, в напредналите случаи липсват отговори по сетивни и двигателни влакна от долни крайници, по-тежко са засегнати сетивните влакна

Ехокардиография: рестриктивна кардиомиопатия – кардиолог

Ректална биопсия с оцветяване за амилоид: често положителна, отрицателен резултат на изключва диагнозата.

Невроофталмолог: амилоидни отлагания в стъкловидното тяло

ДНК тест: мутация в гена за TTR

Лечение:

Симптоматично (нивалин, физиотерапия, вазоактивни / Кавинтон, антиконвулсанти за болезнената невропатия, антидиарийни средства (Имодиум), ЛФК, масажи; симптоматично лечение на кардиологичните нарушения, лечение на артериалната хипотония (Gutron в доза според стойностите на АН).

Патогенетично лечение: Tafamidis (Vindaquel) в ранните стадии на заболяването 20 mg/дневно

I.14. Спинална мускулна атрофия

Спиналната мускулна атрофия е наследствено заболяване, характеризиращо се с дегенерация на периферния двигателен неврон. Различават се: проксимални форми, най-честа от които е АР формата с мутации в SMN гена върху 5q12.2-q13, редки АД форми (с мутации в VAPB, LMNA, TRPV4 и ВICD2-гена- 9q22.3) и Х-свързани форми; дистални форми, сходни с наследствените моторни невропатии форми с АД предаване с мутации в HSPB8,HSPB1,GARS, BSCL2, 7q34-q3612, 2q14.13 гените , с АР предаване си мутации в гените IGHMBP2, PLEKHG5, 9p21.1-p125 или 11q.13 и Х свързани с мутации в Xq13.1-q21, Xq12-q13)



Диагностични критерии за най-честата АР проксимална форма:

  1. Началото на заболяването е:

А/ от раждането до 6 месец при СМА тип І

Б/ преди 18 месец при СМА тип ІІ

В/ след 18 месец при СМА тип ІІІ

Г/ начало 2-3 декада при СМА тип ІV



  1. Ход на заболяването

Децата със СМА тип І не могат да седят без подкрепа, не задържат главата си, налице са тежка хипотония, вяла парализа и слаб плач; понякога се установява хипотрофия на езика и фасцикулации;

Децата със СМА тип ІІ не прохождат, но могат да седят самостоятелно. Налице е и фин тремор в горните крайници. Установяват се затруднено откашляне и преглъщане. Развива са прогресираща сколиоза, налагаща хирургични интервенции.

Пациентите със СМА тип ІІІ и тип ІV развиват способността за ходене, впоследствие в различна възраст се появява слабост в проксималните мускули на крайниците. Много често се развива сколиоза слад загубата на самостоятелна походка.

При СМА тип І смъртта настъпва преди 2 г., всл. на булбарната и дихателна слабост

При СМА тип ІІ - над 2 г.; При СМА тип ІІІ и ІV - в зряла възраст.


  1. Симетрична мускулна слабост в трупа и крайниците (проксималните мускули са по-засегнати от дисталните; долните крайници са по-засегнати от горните). Липсват сетивни нарушения.

  2. КФК е повишена до 10 пъти над нормата.

  3. ЕМГ данни за абнормна спонтанна активност - фибрилации, позитивни остри вълни, фасцикулации; повишена средна продължителност и амплитуда на акционните потенциали

  4. Хистологичното изследване показва групи от атрофични влакна от двата типа и хипертрофични влакна от тип І

  5. Молекулярно-генетичният анализ установява мутации на SMN гена върху 5q12.2-q13, най често делеция на екзон 7.

Комплексна терапия и проследяване на пациентите със СМА

Подържане на дихателните функции. Препоръчва се проследяване на всеки 3-6 мес. на дихателните функции чрез провеждане на полисомнография, пулс-оксиметрия, измерване на кръвните газове и оценяване на способността за откашляне при пациенти с СМА тип I. Полисомнографията дава възможнаст да се оценят дихателните нарушения по време на сън, дори при липса на симптоми на хиповентилация. Към допълнителните скринингови изследвания се отнасят рентгенографията на бял дроб. При пациентите със СМА тип II важат същите препоръки, като допълнително се провеждат спирометрия и оценяване на прогресията на сколиозата чрез провеждане на рентгенографии на гръбначен стълб. Пациентите със СМА тип III и IV по-рядко развиват дихателна недостатъчност, но и при тях рутинно се провежда спирометрия.

Важни мероприятия, профилактиращи дихателните нарушения и подобряващи качеството на живот на пациентите със СМА са:



  • Механично и ръчно подпомагане на откашлянето

  • Неинвазивна вентилация чрез BiPAP при пациенти с нощна и/или дневна хиповентилация

  • Приложение на ваксини „противогрипни и пневмококови)

Приложението на инвазивна вентилация при пациенти със СМА тип I поставя редица етични въпроси.

Оценка на гълтателните нарушения при пациенти със СМА тип I и поставяне на назогастрална или назойеюнална сонда

Физиотерапия Основите й цели са да забави намалението на мускулната сила и маса, да профилактира развитието на ставните контрактури и да подобри качеството на живот на болните. Физиотерапия следва да се започне непосредствено след поставянето на диагнозата. Използват се ортезни средства за превенция на ставните контрактури.

Ортопедична хирургия на сколиозата при запазени дихателни обеми забавя прогресията на дихателната слабост.
10. Множествена склероза
Множествената склероза (МС) е автоимунно заболяване, с генетично предразположение, което в комбинация с някои фактори на околната среда довежда до каскада от имунни отговори и нарушаване на кръвно-мозъчната бариера. В резултат настъпва възпалителна демиелинизация на бялото мозъчно вещество в централната нервна система (ЦНС) с участието предимно на Т лимфоцитите и макрофагите. Нарушава се провеждането на импулсите в ЦНС, което довежда клинично до неврологичен дефицит.

Епидемиология. Болестността в България е 44,5/100 000 население, а заболяемостта е 1,03/100 000 население. В България боледуват около 3600 души, а всяка година се разболяват нови 80. Тези показатели се доближават до болестността в съседните страни и във високо-рисковите средноевропейски зони. Засяга предимно млади хора, най-голям е броя на болните между 30 – 34 годишна възраст (средна възраст 44 г.). От 3 - 10% от случаите с МС започват в детско-юношеска възраст. Предразположението на женския пол към заболяването е двойно по-голямо. Заболяването е хронично, с продължителност между 10 и 15 години (средно 13 г.) в зависимост от клиничната форма.

Класифицира се в 4 клинични форми според времевия профил на заболяването .

Пристъпно-ремитентната е най-честата форма, при 85% от пациентите (около 3060 болни за страната). Характеризира се с ясни пристъпи от неврологични симптоми, които показват бавно обратно развитие (пълно или частично) за няколко седмици. Следващите пристъпи (екзацербации) настъпват през неправилни интервали от време. Между пристъпите не се наблюдава прогресия. В тази форма се включват случаите с пристъпи и кумулирани последици от пристъпите поради непълно възстановяване, независимо от трудността да се различат от вторично-прогресиращата МС. При 62% от болните (около 2232 болни за страната) се установява инвалидизация, по-малка от 5 по скалата на Kurtzke.



Достарыңызбен бөлісу:
1   ...   28   29   30   31   32   33   34   35   ...   48


©stom.tilimen.org 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет