Далеко не все исследователи даже изучающие микрофлору выстилющую кишечную стенку, другие слизистые оболочки и кожу человека разделяют тезис о еще одном «органе» человека



Дата30.06.2017
өлшемі445 b.



Далеко не все исследователи даже изучающие микрофлору выстилющую кишечную стенку, другие слизистые оболочки и кожу человека разделяют тезис о еще одном «органе» человека. Несмотря на то что, этот «орган»  весит около двух килограммов и насчитывает порядка 1014 клеток (сто биллионов) клеток микроорганизмов. Это число на порядок превышает число собственных клеток организма-хозяина, то есть – человеческих.

  • Далеко не все исследователи даже изучающие микрофлору выстилющую кишечную стенку, другие слизистые оболочки и кожу человека разделяют тезис о еще одном «органе» человека. Несмотря на то что, этот «орган»  весит около двух килограммов и насчитывает порядка 1014 клеток (сто биллионов) клеток микроорганизмов. Это число на порядок превышает число собственных клеток организма-хозяина, то есть – человеческих.



В последние годы стало формироваться мнение об участии в патогенезе ряда болезней эндотоксина - эндогенного гликолипопротеида, постоянно образующегося из наружной части грам-отрицательных бактерий самообновляющегося пула кишечной микрофлоры.

  • В последние годы стало формироваться мнение об участии в патогенезе ряда болезней эндотоксина - эндогенного гликолипопротеида, постоянно образующегося из наружной части грам-отрицательных бактерий самообновляющегося пула кишечной микрофлоры.







Есть мнение что - Эндотоксин является вируснолипидопротеиновым комплексом (старые клиницисты называют его марантическим ядом) - вызывает развитие воспалительных и общетоксических явлений

  • Есть мнение что - Эндотоксин является вируснолипидопротеиновым комплексом (старые клиницисты называют его марантическим ядом) - вызывает развитие воспалительных и общетоксических явлений



Малые количества кишечного эндотоксина специфических липополисахаридов клеточных оболочек всех грамотрицательных бактерий (протеолитическая флора) могут оказывать полезное действие на чувствительность макроорганизма к бактериальному заражению родственными микробами и могут влиять на синтез иммунных тел к другим антигенам.

  • Малые количества кишечного эндотоксина специфических липополисахаридов клеточных оболочек всех грамотрицательных бактерий (протеолитическая флора) могут оказывать полезное действие на чувствительность макроорганизма к бактериальному заражению родственными микробами и могут влиять на синтез иммунных тел к другим антигенам.



В повышенных количествах эндотоксин оказывает общее токсическое действие, является прооксидантом, через систему туморнекротизирующий фактор- - цитокины-интерлейкины 2 и 6 поддерживает иммунное воспаление не только в печени и поджелудочной железе, а также стимулирует клетки Купфера и липоциты к выработке грубого коллагена, инициируя фиброзирование печени. Эндотоксин - специфический липополисахарид, 95% которого является кишечного происхождения и продуцируется представителями протеолитической флоры (эшерихия и бактероиды).

  • В повышенных количествах эндотоксин оказывает общее токсическое действие, является прооксидантом, через систему туморнекротизирующий фактор- - цитокины-интерлейкины 2 и 6 поддерживает иммунное воспаление не только в печени и поджелудочной железе, а также стимулирует клетки Купфера и липоциты к выработке грубого коллагена, инициируя фиброзирование печени. Эндотоксин - специфический липополисахарид, 95% которого является кишечного происхождения и продуцируется представителями протеолитической флоры (эшерихия и бактероиды).



С 1992 г. после исследования Вone оформилось понятие синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). Хотя еще в высказываниях И.И. Мечникова указывалось на воспаление, особенно его сосудистый компонент, как на универсальную защитную реакцию (В основе лежит более высокое содержание эндотоксина)

  • С 1992 г. после исследования Вone оформилось понятие синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). Хотя еще в высказываниях И.И. Мечникова указывалось на воспаление, особенно его сосудистый компонент, как на универсальную защитную реакцию (В основе лежит более высокое содержание эндотоксина)



Крайние степени синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) , а именно синдром полиорганной недостаточности (СПОН) достаточно изучены, а вот начальные формы проявления этого синдрома до сих пор недостаточно изучены .

  • Крайние степени синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) , а именно синдром полиорганной недостаточности (СПОН) достаточно изучены, а вот начальные формы проявления этого синдрома до сих пор недостаточно изучены .



Бактерии и токсины через воротную вену попадают в печень. Если же они  в обход печени через Ductus thoracicus  проникают в лимфатическую систему, то они могут оказывать непосредственное влияние на эндотелий легких .    Последствием функционального повреждения целостности кишечного эндотелия слизистой оболочки и эпителиального барьера является транслокация бактерий  и их ДНК, а также токсинов  в воротную вену.    Таким образом, например, липополисахарид  (LPS) - компонент внешней оболочки грамотрицательных бактерий -  взаимодействует с LPS-связывающим протеином (LBP) и транспортируется в печень. Макрофаги печени (звездчатые  ретикулоциты) и моноциты активируются и высвобождают воспалительные медиаторы. Это служит предпосылкой развития синдрома системного воспалительного ответа (ССВО)    LPS может способствовать развитию   нарушений функций  кишечного барьера посредством следующего механизма. LPS в высоких концентрациях непосредственно активирует CD14 клетки эндотелия  кишечника, в результате чего теряется целостность эндотелия.

  • Бактерии и токсины через воротную вену попадают в печень. Если же они  в обход печени через Ductus thoracicus  проникают в лимфатическую систему, то они могут оказывать непосредственное влияние на эндотелий легких .    Последствием функционального повреждения целостности кишечного эндотелия слизистой оболочки и эпителиального барьера является транслокация бактерий  и их ДНК, а также токсинов  в воротную вену.    Таким образом, например, липополисахарид  (LPS) - компонент внешней оболочки грамотрицательных бактерий -  взаимодействует с LPS-связывающим протеином (LBP) и транспортируется в печень. Макрофаги печени (звездчатые  ретикулоциты) и моноциты активируются и высвобождают воспалительные медиаторы. Это служит предпосылкой развития синдрома системного воспалительного ответа (ССВО)    LPS может способствовать развитию   нарушений функций  кишечного барьера посредством следующего механизма. LPS в высоких концентрациях непосредственно активирует CD14 клетки эндотелия  кишечника, в результате чего теряется целостность эндотелия.









Свертывание и воспаление

  • Свертывание и воспаление

  •    Моноциты, активированные бактериальными токсинами, такими как LPS, высвобождают значительные количества тканевого фактора («tissue factor»), что приводит к активированию каскада свертывания  вплоть до рассеянного  внутрисосудистого свертывания (DIC - disseminated intravasal coagulation) .    Следующим эффектом  действия LPS  является Down-регуляция эндотелиального рецептора   тромбомодулина и подавление вследствие этого системы протеина-С, а также усиление DIC.    В регуляции воспалительных процессов играют определенную роль так же различные факторы свертывания.  Активированный протеин С может уменьшить воспаление благодаря подавлению  NF-kB-сигнального пути и уменьшению высвобождения цитокинов макрофагами.    Антитромбин может уменьшить воспалительный процесс в клетках эндотелия благодаря индукции синтеза простациклина  (PGl2)    PGl2 оказывает противовоспалительное действие благодаря подавлению нейтрофилов и моноцитов



Понятие «представление антигена» объединяет  в себе процесс необходимых внутриклеточных реакций, приводящих к синтезу  специфических иммуноглобулинов. Макрофаги удаляют бактерии посредством фагоцитоза. После разрушения бактерий фагоцит представляет фрагменты патогена с помощью главного комплекса гистосовместимости класса II (МНС-major histocompatibility complex) на своей поверхности и связывается с Т-клеткой.

  • Понятие «представление антигена» объединяет  в себе процесс необходимых внутриклеточных реакций, приводящих к синтезу  специфических иммуноглобулинов. Макрофаги удаляют бактерии посредством фагоцитоза. После разрушения бактерий фагоцит представляет фрагменты патогена с помощью главного комплекса гистосовместимости класса II (МНС-major histocompatibility complex) на своей поверхности и связывается с Т-клеткой.

  • В результате этого обе клетки активируются таким образом, что они высвобождают целый ряд медиаторов. К высвобожденным цитокинам относится интерлейкин-2 (IL-2), который связывается с соответствующим рецептором на поверхности специфической В-клетки.

  • Это является отчетливым сигналом для В-клетки для пролиферации и трансформации в плазматическую клетку.  Плазматические клетки синтезирует специфические иммуноглобулины, служащие опсонином и приводящие к нейтрализации и элиминированию антигенов, вызвавших этот процесс.

  •  После травмы и сепсиса наступает заметная иммуносупрессия. Различные воспалительные медиаторы, например, простагландин Е2 и интерлейкин-10, задействованы в этом феномене

  • Иммуносупрессия может также частично объясняться  нарушениями в представлении антигена и  дефицитом специфических иммуноглобулинов.

  •  







В распознавании ЛПС ведущую роль играет молекулярный комплекс CD14 на плазматической мембране. ЛПС, связанный с мембранным CD14 транспортируется к Toll-like рецептору (TLR 4–MD-2) с последующей олигомеризацией и запуском сигнального пути, одним из следствий является синтез провоспалительных цитокинов. Картинка взята из обзора С.Г. Пак. "Инфекционные болезни: взгляд через призму времени" // Медицинская академия, 2006, №1. Таким образом, активации TLR предшествует ряд событий допускающих коррекцию и это почва для еще одного вида терапии. Но это дело будующего, а пока хотелось бы задаться вопросом, каким образом эти бактериальные активаторы TLR попадают в организм. В литературе исключительно большое внимание уделяется воздушному пути. Оказывается, существует мощный пласт литературы посвященной анализу TLR-активационных факторов связанных с воздушными частицами, попадающими в организм при дыхании. S. Becker et al. Involvement of Microbial Components and Toll-like Receptors 2 And 4 in Cytokine Responses to Air Pollution Particles // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2002, Vol. 27, pp. 611-618.

  • В распознавании ЛПС ведущую роль играет молекулярный комплекс CD14 на плазматической мембране. ЛПС, связанный с мембранным CD14 транспортируется к Toll-like рецептору (TLR 4–MD-2) с последующей олигомеризацией и запуском сигнального пути, одним из следствий является синтез провоспалительных цитокинов. Картинка взята из обзора С.Г. Пак. "Инфекционные болезни: взгляд через призму времени" // Медицинская академия, 2006, №1. Таким образом, активации TLR предшествует ряд событий допускающих коррекцию и это почва для еще одного вида терапии. Но это дело будующего, а пока хотелось бы задаться вопросом, каким образом эти бактериальные активаторы TLR попадают в организм. В литературе исключительно большое внимание уделяется воздушному пути. Оказывается, существует мощный пласт литературы посвященной анализу TLR-активационных факторов связанных с воздушными частицами, попадающими в организм при дыхании. S. Becker et al. Involvement of Microbial Components and Toll-like Receptors 2 And 4 in Cytokine Responses to Air Pollution Particles // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2002, Vol. 27, pp. 611-618.



Белок содержит лейцин-богатый повтор, домен участвующий в белок-белковых взаимодействиях, который характерен для многих белков, в т.ч. для MD-1 (лимфоцитарный антиген 86). По выраженной гомологии с MD-1 был открыт и назван MD-2.

  • Белок содержит лейцин-богатый повтор, домен участвующий в белок-белковых взаимодействиях, который характерен для многих белков, в т.ч. для MD-1 (лимфоцитарный антиген 86). По выраженной гомологии с MD-1 был открыт и назван MD-2.

  • MD-2 является небольшим белком (160 аминокислот; 18,4 кДа), организованным в гомополимер, состоящий в свою очередь из димеров белка. Это компонент мультимолекулярного комплекса липополисахаридного рецептора, в который также входят по крайней мере CD14 и TLR4. Способен связываться с рецепторами TLR2 и TLR4. Связывание лиганда с MD-2 вызывает его последующее связывание с TLR4 и олигомеризацию комплекса, что приводит к активации фактора транскрипции NF-kB.



Универсальной реакцией на избыточное поступление ЭНДОТОКСИНА (ЛПС) является выброс провоспалительных цитокинов и повышение синтеза холестерина (ХС) в печени. Повышение происходит в результате увеличения скорости транскрипции, экспрессии мРНК, синтеза белковой массы и активности ключевого фермента синтеза ХС гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). Резкий рост активности ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, связан со снижением функции LXR, которые негативно регулируют экспрессию гена этого фермента. Более того, обнаружено, что введение ЛПС животным сопровождается не только снижением функциональной активности LXR в печени, но также снижением активности и экспрессии гена митохондриальной 27-гидроксилазы, которая осуществляет синтез эндогенного агониста LXR 27-гидрокси-ХС. Интересно, что экспрессия ГМГ-КоА-редуктазы под действием ЛПС происходит независимо от присутствия ХС в диете или базального уровня активности фермента. Повышение активности ГМГ-КоА-редуктазы не в полной мере отражается на росте уровня ХС в крови, т. к. одновременно ЛПС вызывает снижение экспрессии мРНК сквален-синтазы, осуществляющей циклизацию изопреноидов.

  • Универсальной реакцией на избыточное поступление ЭНДОТОКСИНА (ЛПС) является выброс провоспалительных цитокинов и повышение синтеза холестерина (ХС) в печени. Повышение происходит в результате увеличения скорости транскрипции, экспрессии мРНК, синтеза белковой массы и активности ключевого фермента синтеза ХС гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). Резкий рост активности ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, связан со снижением функции LXR, которые негативно регулируют экспрессию гена этого фермента. Более того, обнаружено, что введение ЛПС животным сопровождается не только снижением функциональной активности LXR в печени, но также снижением активности и экспрессии гена митохондриальной 27-гидроксилазы, которая осуществляет синтез эндогенного агониста LXR 27-гидрокси-ХС. Интересно, что экспрессия ГМГ-КоА-редуктазы под действием ЛПС происходит независимо от присутствия ХС в диете или базального уровня активности фермента. Повышение активности ГМГ-КоА-редуктазы не в полной мере отражается на росте уровня ХС в крови, т. к. одновременно ЛПС вызывает снижение экспрессии мРНК сквален-синтазы, осуществляющей циклизацию изопреноидов.

  • Memon R.F. et al. Endotoxin, tumor necrosis factor? And interleikin-1 decrease hepatic squalene synthase activity, protein, and mRNA levels in Syrian hamsters.// Journal of lipid research, 1997, V. 38, p. 1620-1629.



LPS – эндотоксин клеточных стенок бактерий, который стимулировал воспаление и нейродегенерацию через toll-like рецепторы существенно модифицирует и липидный обмен, с одной стороны повышая активность HMG-CoA редуктазы, а с другой подавляя экспрессию сквален синтетазы, что имеет результатом увеличения внутриклеточного пула нестероидных продуктов мевалонатного пути, таких как фарнезил и геранилгеранил. Memon R.F. et al. Endotoxin, tumor necrosis factor? And interleikin-1 decrease hepatic squalene synthase activity, protein, and mRNA levels in Syrian hamsters.// Journal of lipid research, 1997, V. 38, p. 1620-1629.

  • LPS – эндотоксин клеточных стенок бактерий, который стимулировал воспаление и нейродегенерацию через toll-like рецепторы существенно модифицирует и липидный обмен, с одной стороны повышая активность HMG-CoA редуктазы, а с другой подавляя экспрессию сквален синтетазы, что имеет результатом увеличения внутриклеточного пула нестероидных продуктов мевалонатного пути, таких как фарнезил и геранилгеранил. Memon R.F. et al. Endotoxin, tumor necrosis factor? And interleikin-1 decrease hepatic squalene synthase activity, protein, and mRNA levels in Syrian hamsters.// Journal of lipid research, 1997, V. 38, p. 1620-1629.



Kevin St. P., et al. Extracellular accumulation of nitric oxide, hydrogen peroxide, and glutamate in astrocytic cultures following glutathione depletion, complex I inhibition, and/or lipopolysaccharide-induced activation. // Biochemical Pharmacology V. 60, Issue 7, 1 October 2000, P. 979-988.

  • Kevin St. P., et al. Extracellular accumulation of nitric oxide, hydrogen peroxide, and glutamate in astrocytic cultures following glutathione depletion, complex I inhibition, and/or lipopolysaccharide-induced activation. // Biochemical Pharmacology V. 60, Issue 7, 1 October 2000, P. 979-988.



В крови отмечается нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом ядерной формулы влево до миелоцитов (клетки костного мозга).

  • В крови отмечается нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом ядерной формулы влево до миелоцитов (клетки костного мозга).

  • Именно с массивной гибелью микробных тел и попаданием в кровь избыточного количества эндотоксина связаны выброс в кровь гранулоцитарного резерва костного мозга, повышенная продукция гранулоцитов.









Механизмы фиброгенеза до конца не расшифрованы, однако установлено, что при возрастоассоциированных заболеваниях формирование цирроза может происходить именно путем прогрессирования фиброза. Важное звено фиброгенеза воздействие эндотоксина приводящее к активации цитокинов, среди которых особое внимание уделяется трансформирующему фактору роста (TGFb), под воздействием которого происходит трансформация жиронакапливающих клеток Ито в фибробласты, продуцирующие преимущественно коллаген 3 типа.

  • Механизмы фиброгенеза до конца не расшифрованы, однако установлено, что при возрастоассоциированных заболеваниях формирование цирроза может происходить именно путем прогрессирования фиброза. Важное звено фиброгенеза воздействие эндотоксина приводящее к активации цитокинов, среди которых особое внимание уделяется трансформирующему фактору роста (TGFb), под воздействием которого происходит трансформация жиронакапливающих клеток Ито в фибробласты, продуцирующие преимущественно коллаген 3 типа.









Недавно было показано, что пожилые пациенты с дисбактериозом кишечника практически не защищены от проникающего в кровоток эндотоксина, так как у них резко снижается содержание циркулирующих антиэндотоксиновых антител и лейкоцитов, способных связывать эндотоксин при помощи антител, фиксированных на Fc-рецепторах лейкоцитов.

  • Недавно было показано, что пожилые пациенты с дисбактериозом кишечника практически не защищены от проникающего в кровоток эндотоксина, так как у них резко снижается содержание циркулирующих антиэндотоксиновых антител и лейкоцитов, способных связывать эндотоксин при помощи антител, фиксированных на Fc-рецепторах лейкоцитов.





Термин "эндотоксиновая агрессия" введен в научную семантику М.Яковлев для обозначения патологического процесса, имеющего определенный симптомокомплекс, в инициации и/или прогрессировании которого ведущая роль принадлежит эндотоксину.

  • Термин "эндотоксиновая агрессия" введен в научную семантику М.Яковлев для обозначения патологического процесса, имеющего определенный симптомокомплекс, в инициации и/или прогрессировании которого ведущая роль принадлежит эндотоксину.





















Эндотоксин обладает всеми необходимыми для инициации атеросклероза прямыми и опосредованными свойствами:

  • Эндотоксин обладает всеми необходимыми для инициации атеросклероза прямыми и опосредованными свойствами:

  • вызывать эндотелиальную дисфункцию

  • способностью повреждать и слущивать эндотелиальные клетки,

  • обусловливать появление "пенистых клеток" (активированных макрофагов),

  • вызывать десмолитические изменения стромы и активировать пролиферативный процесс



Нарушение микробиоценоза основная причина эндотоксиновой агрессии

  • Нарушение микробиоценоза основная причина эндотоксиновой агрессии

  • Длительная эндотоксиновая агрессия усугубляет течение инволюционных процессов

  • Применяемые при лечении дисбиоза препараты обладают выраженной антиэндотоксинемической активностью

  • Коррекция микробиоценоза позволяет уменьшить скорость развития инволюционных проявлений у пожилых





Каталог: ppt -> pbkj13
ppt -> А. Временная остановка кровотечения: А. Временная остановка кровотечения
ppt -> Системная профилактика кариеса Показания, средства, механизм действия, методика проведения
pbkj13 -> Актуальность проблемы. Актуальность проблемы
pbkj13 -> Кардио- и церебро-васкулярная патология
pbkj13 -> Первичный Первичный
pbkj13 -> Гиперурикемией за счет нарушения синтеза и выведения мочевой кислоты Отложением кристаллов моноурата натрия в органах, суставах и околосуставных тканях
pbkj13 -> Дисфагия недостаточность питания- актуальная проблема клинической медицины
pbkj13 -> 5-10% пожилых лиц страдают деменцией. В настоящее время в мире проживают более 35 миллионов пациентов с деменцией
pbkj13 -> Основные наблюдения


Достарыңызбен бөлісу:


©stom.tilimen.org 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет