Анальгетики а. Е. Карелов

АНАЛЬГЕТИКИ

• А.Е. Карелов

ОСНОВЫ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ

• Управление естественными механизмами

• Развитие нефизиологического состояния

ЕСТЕСТВЕННЫЕ МЕХАНИЗМЫ

• Ингибирование синаптической передачи афферентного пути на сегментарном уровне

• Ингибирование синаптической передачи афферентного пути центральными нисходящими влияниями

• Угнетение коркового анализатора

ЕСТЕСТВЕННЫЕ МЕХАНИЗМЫ

• Предотвращение или супрессия периферической сенситизации через ингибирование образования медиаторов воспаления (альгогенов)

• Предотвращение образования, дезактивация или вымывание невоспалительных альгогенов

НЕФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ

• Временное или перманентное прерывание афферентного проведения по ноцицептивным путям

АНТИНОЦИЦЕПТИВНЫЕ СИСТЕМЫ

• Опиатергическая

• Норадренергическая

• Серотонинергическая

• Пуринергическая

ОПИАТЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА

• Центральное серое вещество

• Голубое пятнышко

• Ядра шва

ОПИАТЫ И ОПИОИДЫ

• Естественные алкалоиды

• морфин

• кодеин

• омнопон

• Синтетические вещества

• фентанил

• пентазоцин

• буторфанол

ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

• Пять типов опиоидых рецепторов

• -

• -

• -

• -

• - (?!)

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ

• Активация -рецепторов

• Активация -рецепторов

• Блокада NMDA-рецепторов

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ

• Активация -рецепторов

• Активация -рецепторов

• Блокада NMDA-рецепторов

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ

• Активация -рецепторов

• Активация -рецепторов

• Блокада NMDA-рецепторов

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ

• Формирование нисходящих ингибирующих потоков

• Высвобождение тормозных нейромедиаторов

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ

• Формирование нисходящих ингибирующих потоков

• Высвобождение тормозных нейромедиаторов

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ

• Формирование нисходящих ингибирующих потоков

• Высвобождение тормозных нейромедиаторов

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ

• Торможение афферентной импульсации на сегментарном и супрасегментарном уровнях

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ

• Торможение афферентной импульсации на сегментарном и супрасегментарном уровнях

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ

• Торможение афферентной импульсации на сегментарном и супрасегментарном уровнях

ПОЛНЫЕ АГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

• Морфин

• Промедол (тримепередин)

• Мепередин

• Фентанил

• Кодеин

• Метадон

• Леворфанол

ПОЛНЫЕ АГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

• Побочные эффекты

• Обладают высоким наркогенным потенциалом

• Угнетают дыхательный центр

• Потенцируют тошноту и рвоту

• Вызывают спазм гладкой мускулатуры

ПОЛНЫЕ АГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

• Побочные эффекты

• Вызывают обстипацию

• Парасимпатотоники

МОРФИН

• Выделен в 1803 году из опийного мака (3-23%)

• Терапевтический индекс (ЛД50/ЕД50) - 71

• Вызывает глубокое обезболивание без амнезии

• Не сенсибилизирует миокард к катехоламинам

МОРФИН

• Не нарушает кровоток в головном мозге, миокарде, почках, печени и не оказывает токсического действия

• Снижает температуру тела

• Обладает антидиуретическим эффектом

МОРФИН

• Период полувыведения 100 мин

• Анальгетический эффект развивается при 30 нг/мл в плазме

• Выводится в основном почками

• Дозировка индивидуальная: 1-100 мг

ОМНОПОН

• Смесь природных алколоидов

• морфина

• кодеина

ФЕНТАНИЛ

• Анальгетический потенциал в 100-400 раз выше, чем у морфина

• Продолжительность анальгезии не превышает 30 мин

• Метаболизируется в печени и выделяется почками

• Вызывает ригидность мышц грудной клетки

ФЕНТАНИЛ

• Проходит плацентарный барьер

• Дозировка: индукция анестезии: 2-8 (100) мкг/кг, поддержание: 0,02-0,09 мкг/кг/мин

АЛЬФЕНТАНИЛ

• В 4 раза слабее фентанила

• Дозировка: индукция анестезии: 20-40 мкг/кг, поддержание: 0,2-0,5 мкг/кг/мин

СУФЕНТАНИЛ

• В 5-10 раз сильнее фентанила

• Терапевтический индекс - 26716

• Дозировка: индукция анестезии: 0,15-0,3 мкг/кг, поддержание: 0,003-0,006 мкг/кг/мин

РЕМИФЕНТАНИЛ

• Самый короткодействующий

• Разрушается эстеразами плазмы

• При прекращении введения пропадают все эффекты, в т.ч. анальгезия

ПРОМЕДОЛ (МЕПЕРЕДИН)

• В 5-6 раз менее активен, чем морфин

• Фармакокинетика аналогична морфину

АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

• Пентазоцин (лексир, фортрал, талвин)

• Буторфанол (морадол, стадол)

• Налбуфин (нубаин)

• Пиритрамид (дипидолор)

• Бупренорфин (норфин, анфин, темгесик, торгесик)

• Налорфин

ПЕНТАЗОЦИН

• В 3-6 раз слабее морфина по анальгетической активности

• Терапевтический индекс - 4

• Вызывает депрессию дыхания

• Симпатомиметик

• Может ухудшать коронарный кровоток

ПЕНТАЗОЦИН

• Имеется психомиметическое действие

• Минимальное проникновение через плаценту

• Период полувыведения 3-5 часов

• Выводится почками в виде метаболитов

НАЛБУФИН

• Вызывает равное по силе с морфином обезболивание

• Длительность действия - 3-6 ч

• Выделяется с желчью

НАЛБУФИН

• Вызывает седацию, тошноту, рвоту, депрессию дыхания сравнимые с действием морфина

• Имеет низкий наркогенный и психомиметический потенциал и минимальное влияние на ЖКТ

БУТОРФАНОЛ

• По сравнению с налбуфином имеет более высокую анальгетическую и психомиметическую активность

ПИРИТРАМИД

• По сравнению с морфином имеет более высокую анальгетическую активность и большую длительность действия

• Обладает симпатомиметическим эффектом

БУПРЕНОРФИН

• Высокий аффинитет к - и - опиоидным рецепторам

• Высокая анальгетическая активность, сравнимая с таковой фентанила, продолжительностью до 6 ч

БУПРЕНОРФИН

• Снижает чувствительность дыхательного центра к парциальному давлению углекислого газа в спинно-мозговой жидкости независимо от дозы

• Другие побочные эффекты дозозависимы

• Терапевтический индекс - 8000

• Дозировка: 0,2 мг п/о

НАЛОРФИН

• Уступает морфину по силе анальгезии

• Не вызывает лекарственной зависимости

• Имеет выраженные побочные эффекты

• Имеет клиническое значение лишь в качестве антагониста полных агонистов для устранения депрессии дыхания

АНТАГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

• Налоксон

• Налтрексон

НАЛОКСОН

• Соотношение доз для полной блокады:

• - : - : - --- 1 : 3-6 : 10

• Не блокирует -рецепторы

• Длительность действия не превышает 20-30 мин

• Дозировка: 0,4 мг

НАЛТРЕКСОН

• Энтеральный путь введения

• Прием 1 раз в сутки

НОРАДРЕНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА

• Пресинаптические 2-рецепторы

АГОНИСТЫ ЦЕНТРАЛЬНЫХ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

• Активируют пресинаптические 2-рецепторы, что приводит к торможению секреции агонистов NMDA-рецепторов (возбуждающей аминокислоты - глютамата)

АГОНИСТЫ ЦЕНТРАЛЬНЫХ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

• Клонидин (клофелин)

• Тизанидин (сирдалуд)

• Дексмедетомидин

КЛОНИДИН

• Имеет хорошее анальгетическое действие

• Вызывает выраженную седацию

• Имеет гипотензивный эффект

• Вызывает брадикардию

• Антикатаболическое действие

ТИЗАНИДИН

• Центральный миорелаксант

• Слабовыраженная анальгезия

• Только пероральное введение

СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА

• Центральное серое вещество

• Латеральное ретикулярное ядро

ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА

• Флуоксетин (профлузак, портал, фрамекс)

• Пароксетин (паксил)

• Циталопрам (ципрамил)

ПУРИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА

• Центральные А1-рецепторы

• А1-рецепторы на сегментарном уровне

ПУРИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

• Р1-рецепторы или А-рецепторы

• А1, А2А, А2В, А3

• Р2-рецепторы

• Р2Х-рецепторы
• Р2Y-рецепторы

ПУРИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

• относящиеся к ноцицепции:

• Р1-рецепторы или А-рецепторы

• А1, А2А и А2В
• Р2-рецепторы
• Р2Х3-рецепторы

АГОНИСТЫ ПУРИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

• Аденозин (аденоскан)

• Аденозинмонофосфат (аденокор, аденокард)

• Аденеозинтрифосфат (фосфобион)

БЛОКАТОРЫ NMDA(N-метил-D-аспартат)-РЕЦЕПТОРОВ

• Кетамин (кетмин, калипсол, кеталар, кетанест)

• Закись азота

• Ксенон

• Декстрометорфан

КЕТАМИН

• Обладает мощным анальгетическим эффектом

• Повышает ВЧД

• Обладает специфическим психомиметическим действием

• Является симпатомиметиком

• Пути введения: в/в, в/м, п/о

СХЕМА ОБРАЗОВАНИЯ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

ЦОГ

• ЦОГ-1: обеспечивает физиологический уровень простагландинов в тканях

• ЦОГ-2: участвует в развитии процесса воспаления

• ЦОГ-3: функционирует за гемато-энцефалическим барьером

ПРОСТАГЛАНДИНЫ

• Управляют микроциркуляторным звеном системы кровообращения, в частности в:

• малом круге кровообращения

• слизистой желудка

• приносящих артериолах клубочков

ПРОСТАГЛАНДИНЫ

• Угнетают секрецию соляной кислоты

• Способствуют восстановлению десквамированного эпителия

• Усиливают образование слизи и бикарбонатов

ПРОСТАГЛАНДИНЫ

• Управляют скоростью клубочковой фильтрации

• Участвуют в синтезе и высвобождении ренина

• Регулируют процессы реабсорбции воды и выведения ионов натрия и калия

ПРОСТАГЛАНДИНЫ

• Нарушают терморегуляцию

• Участвуют в процессах овуляции и имплантации яйцеклетки на эндометрий

ПРОСТАГЛАНДИНЫ

• Играют ведущую роль в процессе развития воспалительной реакции, опосредуя:

• отек

• вазодилатацию

• периферическую сенситизацию

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ

• Метамизол (анальгин)

• Ибупрофен (бруфен)

• Кетопрофен (кетонал)

• Кеторолак (кетанов, кеторол)

• Лорноксикам (ксифокам)

• Ацетилсалициловая к-та (аспирин)

• Диклофенак

• Индометацин

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ

• Дозозависимо с наличием потолочного эффекта угнетают синтез простагландинов в тканях из-за чего:

• снижают интенсивность воспаления (НПВС)

• снимают периферическую сенситизацию

• Анальгетическая и противовоспалительная диссоциация

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ

• Соотношение ингибиторной активности к ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (мера селективности)

• Диклофенак - 0,4

• Индометацин - 0,1

• Лорноксикам - 0,38

• Аспирин - 0,6

• Кеторолак - 0,64

• Ибупрофен - 0,95

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ

• Замедляют нейрорегенеративные процессы в ЦНС

• Снижают риск возникновения колоректального рака

• Угнетают реактивность лимфоцитов и процесс миграции нейтрофилов

• Ингибируют синтез NO

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ

• Ингибируют синтез тромбоксана А2, нарушая агрегационную способность тромбоцитов

• Вызывают ряд других эффектов, в т.ч. специфичных для отдельных представителей этого класса препаратов

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ

• Побочные эффекты

• Ульцерогенное действие на слизистой ЖКТ, ведущее к кровопотере и перфорации, зависящее от дозы и длительности приема (через 3 месяца)

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ

• Риск развития язвы желудка при приеме - 4,7 (в целой популяции - 1)

• Ибупрофен - 2,9

• Напроксен - 3,1

• Диклофенак - 3,9

• Кетопрофен - 5,4

• Индометацин - 6,3

• Пироксикам - 18

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ

• Побочные эффекты

• ОПН

• нарушение кровоснабжения клубочков
• развитие острого интерстициального нефрита

• Наибольший нефротоксический потенциал имеет кеторолак, особенно в сочетании с аминогликозидами

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ

• Взаимодействия

• Комбинации внутри класса за исключением парацетамола усиливают побочные эффекты

• Являются мощными вытеснителями

• Повышают нефротоксичность петлевых диуретиков и аминогликозидов

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ

• Взаимодействия

• Пробронхоконстрикторное действие

• Снижают эффективность антигипертензивной терапии

• Увеличивают частоту побочных эффектов фторхинолонов со стороны ЦНС

МЕТАМИЗОЛ

• Разрешено в/в введение

• Дозировка: 3000 мг в сут

ИБУПРОФЕН

• Дозировка: 2400 мг в сут п/о

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА

• Необратимо ингибирует агрегационную способность тромбоцитов

КЕТОПРОФЕН

• Один из наиболее безопасных НПВС

• Активирует синтез кенуриновой кислоты в ЦНС

• Ингибирование фосфорилирования G-белка, ассоциированного с рецепторами постсинаптической мембраны афферентного ноцицептивного пути, в т.ч. с NK-рецепторами

КЕТОПРОФЕН

• Обладает антибрадикининовой активностью

• Стабилизирует лизосомальные мембраны

• Ингибирует липооксигеназу

• Сдерживает активность нейтрофилов

КЕТОПРОФЕН

• Разрешено в/в введение (кетонал)

• Элиминируется почками (90%; 50% в первые 6 часов)

• Значительно снижает потребность в наркотических анальгетиках в п/о периоде

• Дозировка: до 300 мг в сут

КЕТОРОЛАК

• Самая высокая анальгетическая активность среди НПВС

• Не кумулирует; не влияет на центральный и вегетативный отделы нервной системы

• Период полувыведения 4-6 часов

• 90% выводится почками из-за чего при ПН элиминация замедлена

КЕТОРОЛАК

• В п/о периоде эффективность в/м введение 30 мг кеторолака сравнима с 12 мг морфина и выше - 6 мг морфина, 50 и 100 мг петидина

• Дозировка 10-30 мг 3-4 раза в сутки, максимальная доза - 90(60) мг

ЛОРНОКСИКАМ

• Равносильное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2

• Повышает уровень физиологических лигандов опиоидых рецепторов

• Ингибирует синтез реактивных кислородных радикалов лейкоцитами

• Период полувыведения - 4 часа

• Выводится с мочой (1/3) и калом (2/3)

ЛОРНОКСИКАМ

• Разрешено в/в введение (ксефокам)

• Эффективность 8 мг лорноксикама сравнима с 50 мг петидина и большую, чем 100 мг трамадола при в/м введении 16 мг лорноксикама (потолочный эффект)

• Дозировка 4-16 мг, максимальная суточная доза - 32 мг

ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2

• Мелоксикам

• Целекоксиб (целебрекс)

• Рофекоксиб

• Валдекоксиб

ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2

• Побочные эффекты

• Увеличивают постнагрузку

• Учащают кардио-сосудистые происшествия

ЦЕЛЕКОКСИБ

• Выводится через ЖКТ

• Дозировка: до 400 мг в сут (1-2 раза)

РОФЕКОКСИБ

• Выводится с мочой (до 3/4)

• Дозировка: до 50 мг в сут (1-2 раза)

ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-3

• Парацетамол (ацетаминофен, калпол, перфалган)

• Кетопрофен?

• Ибупрофен?

ПАРАЦЕТАМОЛ

• Один из самых безопасных НПВС

• Разрешено в/в введение (перфалган)

• Обладает только анальгетической, но не противовоспалительной, активностью

• О. печеночная недостаточность при дозе свыше 25 г (N-ацетилцистеин)

ИНГИБИТОРЫ ЦОГ

• РАЗРЕШЕННЫЕ К ВНУТРИВЕННОМУ ВВЕДЕНИЮ:

• Анальгин (метамизол)

• Кетонал (кетопрофен)

• Ксифокам (лорноксикам)

• Перфаган (парацетамол)

МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ

• Эфирные:

• Новокаин

• Тримекаин

МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ

• Амидные:

• Лидокаин

• Артикаин

• Мепивакаин

• Бупивакаин

• Ропивакаин

ХИМИЧЕСКИЙ НЕВРОЛИЗ

• Фенол-этаноловая смесь

• Прозерин

• Соматостатин

ПРОЧИЕ

• Антиконвульсанты (габапентин)

• Седативные препараты (диазепам, мидазолам)

• Антидепрессанты

• Блокаторы Н1- и Н2- рецепторов

• Антагонисты пуриновых рецепторов (теофиллин, кофеин)

ПРОЧИЕ

• Флюпиртин (катадалон)

• Глюкокортикоиды

• Алкалоиды спорыньи

• Кальцитонин

• Вазодилататоры

АНАЛЬГЕТИКИ

• А.Е. Карелов