А. А. Соколов Санкт-Петербург

Общие черты и общие принципы лечения болезней накопления Болезнь Фабри – первый опыт лечения

• А.А.Соколов

• Санкт-Петербург

Болезни накопления (тезаурисмозы) взрослых в МКБ-10

• Класс IV – Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ

• Болезнь Гоше (Е 75.2)
• Болезнь Фабри (Е 75.2)
• Гиперлипидемии (Е 78.0 – Е 78.4)
• Порфирии (Е 80.0, Е 80.1, Е 80.2)
• Гепатолентикулярная дегенерация (Е 83.0)
• Гемохроматоз (Е 83.1)

• Класс VI – Болезни нервной системы

• Болезнь Рефсума (G 60.1)

• Класс XIII – Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани

• Подагра (М 10.0 – М 10.9)

Общие черты болезней накопления

• Причина – врожденная или приобретенная ошибка метаболизма

• Основа патогенеза - накопление в тканях избыточного количества компонентов внутренней среды и метаболитов

• Преимущественное токсическое повреждение органов и тканей, которые участвуют в удалении из организма причинного вещества, а также в которых оно в норме участвует в обмене веществ

• Неспецифическое асептическое хроническое воспаление в поврежденных органах, приводящее к постепенному замещению функциональной ткани на рубцовую

• Наличие органоспецифической иммунопатологической реакции, усиливающей повреждение

• Полиморфизм клинической картины

Периоды и фазы развития болезней накопления

Общие принципы лечения болезней накопления

• Ранняя своевременная диагностика

• Быстрая нормализация содержания причинного вещества в организме

• Базисная терапия, направленная на длительное поддержание отрицательного баланса причинного вещества

• Коррекция воспалительной реакции и вторичных метаболических нарушений

• Заместительная терапия недостаточной функции органов (при необходимости)

Одна из типовых схем распределения накапливающегося вещества в организме на примере атерогенных гиперлипидемий

Изменение концентрации меди в ликворе в процессе успешной терапии неврологической формы ГЦД (Stuerenburg H.J. et al., 2000)

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри

• Наследственная (X-сцепленная) лизосомальная болезнь накопления

• Жизнеугрожающее, прогрессирующее заболевание

• Дефицит фермента -галактозидазы

• Накопление глоботриаозилсерамида (GL-3) в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов и других тканей (в ганглионарных клетках, во многих типах клеток сердца, почек, глаз и т.д.)

• Полисистемная манифестация

• Конечная стадия обусловленна сосудистыми осложнениями (инсульт, инфаркт миокарда, почечная недостаточность)

• Панэтническое, распространенность составляет приблизительно 1:40,000 мужчин

Патогенез болезни Фабри

Полисистемная манифестация

• Неврологическая

• Дерматологическая

• Глазная

• Гастроинтестинальная

Основные проявления и симптомы

Прогрессирование болезни Фабри

Клинические симптомы

Накопление GL-3

Сосудистый эндотелий

Диагностика

Клиническая демонстрация больного М. с болезнью Фабри

• 20 лет (1987 г. рождения),

• Считает себя больным с августа 1993 г. (6 лет): (лихорадка до 39 градусов в течение 2 нед., катаральные явления, Hb-111г/л, СОЭ-55 мм/ч.)

• сент. 1993 г. – жалобы на боли в животе, лихорадку, гиперэстезии, при осмотре: геморрагическая сыпь на разгибательных поверхностях конечностей от петехий до полиморфных элементов, лабораторно: лейкоцитоз, нейтрофилез, повышение СОЭ – диагноз болезнь Шенляйн-Геноха (кожно-абдоминальная форма) – терапия ГКС (преднизолон 1 мг/кг)

Дифференциальный диагноз

• Острая хирургическая патология

• Опухоль забрюшинного пространства

• Субсепсис Вислера-Фанкони,

• Постинфекционный аллергический васкулит

Клиническая демонстрация больного М. с болезнью Фабри

• март-апрель 1994 г. (находился в ОРИТ)

• Симптомы: лихорадка, геморрагичес-кая сыпь, абдоминальный синдром, гепатомегалия, колит, крепитирующие хирпы в легких, лимфаденит, лимфангиит

• Дифференциальный диагноз: лимфома, саркоидоз, туберкулез

• Гистологически: при биопсии шейных лимоузлов и небных миндалин выявлена саркоидная реакция (саркоидоз Бека)

• Основной диагноз: саркоидоз Бека, системный ангиит с гиперчувствительностью и вовлечением кожи, суставов, печени, почек. кишечника

Клиническая демонстрация больного М. с болезнью Фабри

• до марта 1996 г. неполная клинико-лабораторная ремиссия: сохраняется лимфопролиферативный синдром, увеличение печени, селезенки, гипергаммаглобулинемия, повышение уровня IgG, СРБ, сиаловых кислот.

• с 1997 г. – парастезии в пальцах конечностей, усиливающиеся весной и осенью, периодические головные боли

• Терапия с 1994 по 1997 г. – постоянный прием ГКС (преднизолон), 3 курса туберкулостатиков

Эндокринологические проявления

• 1990 г. (3 года) – двусторонний крипторхизм (брюшная форма) – терапия хорионическим гонадотропином (профази-5 курсов) без эффекта,

• 1992 г. (5 лет) – ревизия брюшной полости и пахового канала справа – гонад не обнаружено, диагноз – гипергонадотропный гипогонадизм,

• 2005 г. (13 лет) – ревизия брюшной полости и пахового канала слева – слепозаканчивающиеся семявыводящие протоки, гонад не обнаружено – назначена заместительная терапия препаратами тестостерона (омнадрен)

Офтальмологические проявления

• 1990 г. (3 года) – гиперметропический астигматизм, амблиопия слабой степени,

• 1996 г. (9 лет) – появилось частое мигание,

• 1996, 1997, 1999 гг. – серозный увеит обоих глаз, данных за туберкулез глаз нет

Нефрологические проявления

• 1994 г. (7 лет) – при УЗИ почек: увеличение размеров, волнистость контуров, слабаф визуализация паренхимы,

• при ренографии: расширение секреторных сегментов и замедление эвакуации контраста

• диагноз: интерстициальный нефрит

Фенотипическая лабораторная диагностика у больного М.

• 26.10.2005 г. – Лаборатория наследственных болезней обмена веществ РАМН (Москва)

• альфа-Д-галактозидаза лейкоцитов 1,0 нМ/мг/ч (норма 9,2 – 39,0),
• бета-Д-галактозидаза лейкоцитов 56,6 нМ/мг/ч (норма 98,3 – 232,0)

• 31.10.2005 г. – Институте детского здоровья (Варшава)

• альфа-Д-галактозидаза сыворотки 0,01 нМ/мл/ч (норма 9,0 ± 2,4),
• альфа-Д-галактозидаза лейкоцитов 0,2 нМ/мг/ч (норма 10 ± 2,5),
• бета-Д-галактозидаза лейкоцитов 27,0 нМ/мг/ч (норма 165,0 ± 33,5)

Анализ генетической мутации у больного М.

• апр. 2007 г. – Лаборатория наследственных болезней обмена веществ РАМН (Москва)

• выявлена мутация Cys63Arg в гомозиготном состоянии

Лечение больного М.

• С января 2007 г. больной получает заместительную ферментную терапию препаратом Фабразим (Genzyme) в дозе 1 мг/кг веса (45 мг -1 раз в 2 нед.)

• Динамика состояния к июню 2007 г.:

• уменьшение болевого синдрома в конечностях и выраженности акропарастезий,

• уменьшение выраженности гастроинтестинальных симптомов, абдоминальных болей,

• преращение приема анальгетиков,

• снижение частоты субфибрилитета с 6-7 раза в нед. до 2-3 раза в нед. через 6 мес. терапии

• до 2-3 раза в мес. через 12 мес. терапии

Состояние эндотелия почечных каппиляров

Почки: состояние каппиляров

• До лечения